題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

代謝障礙相關脂肪肝炎（MASH），是一種慢性肝病，可進展為肝硬化和肝癌。

司美格魯肽等GLP-1類藥物已獲批用于治療2型糖尿病、肥胖和MASH，然而，尚不完全清楚GLP-1類藥改善MASH的作用機制，以及其護肝效果是否依賴于減重。

2026年4月14日，加拿大多倫多Lunenfeld-Tanenbaum研究所在"Cell Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors "的研究論文。

研究顯示，司美格魯肽不靠減重也能護肝，其通過激活肝竇內(nèi)皮細胞中的GLP-1受體，顯著減輕肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥，效果與減重無關，首次明確了司美格魯肽的護肝作用不依賴減重。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊通過多種基因工程小鼠模型，結合單細胞測序、蛋白組學等技術，全面分析了司美格魯肽改善MASH的分子機制，破解了其不靠減重直接護肝的長期謎題。

結果發(fā)現(xiàn)，即使在對GLP-1藥物減重完全抵抗的小鼠模型中，即體重無下降，司美格魯肽仍能顯著改善肝臟脂肪變性、纖維化和炎癥，降低肝損傷指標，改善肝臟病理狀態(tài)。

此外，在不同性別、不同飲食誘導的MASH模型中，均能不靠減重發(fā)揮保護肝臟作用，這證明，司美格魯肽護肝效果并不依賴減重。

進一步單細胞測序發(fā)現(xiàn)，肝臟中GLP-1受體僅在肝竇內(nèi)皮細胞和耗竭型CD8+ T細胞中表達，其中肝竇內(nèi)皮細胞為主。

實驗證實，當特異性敲除內(nèi)皮細胞GLP-1受體后，即使司美格魯肽實現(xiàn)了減重與血糖改善，但其肝臟保護作用幾乎完全消失，這證實，肝竇內(nèi)皮細胞中的GLP-1受體，是司美格魯肽發(fā)揮肝臟保護作用的“核心開關”。

肝竇內(nèi)皮細胞，位于肝臟代謝最活躍、最易受損傷的區(qū)域，在MASH狀態(tài)下，肝竇內(nèi)皮細胞呈現(xiàn)出促炎、促纖維化的病理表型，而司美格魯肽能逆轉其病理表型，將其恢復為具有代謝保護和抗炎功能的健康狀態(tài)。

圖源：論文截圖

在機制層面，司美格魯肽逆轉了MASH狀態(tài)下肝竇內(nèi)皮細胞的炎癥、纖維化相關基因表達，恢復了VWF、SELE、CEACAM、BMP等關鍵信號通路，重建肝臟細胞間通訊。

研究人員表示，這項研究首次揭示了司美格魯肽不依賴減重改善MASH的作用機制，它不僅僅是讓人瘦下來，還能直接作用于肝竇內(nèi)皮細胞，能逆轉其病理表型，恢復肝臟健康狀態(tài)，結果也為開發(fā)肝臟靶向性治療MASH的藥物提供了明確靶點。

總而言之，結果表明，不靠減重，司美格魯肽照樣能護肝，通過激活肝竇內(nèi)皮細胞中的GLP-1受體，顯著改善MASH。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.011

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