Nat Commun |?韓文元/馮越團隊合作發現噬菌體新型海綿蛋白并揭示其機制

在自然界中，細菌與噬菌體之間經歷著長達數十億年的“軍備競賽”（Arms race）。為了抵御噬菌體的入侵，細菌進化出了信號分子介導免疫反應的防御策略。相應地，噬菌體也進化出了豐富的抗防御策略，例如通過降解或結合免疫信號來逃逸宿主的免疫反應。Thoeris系統通過Toll/白介素-1受體（TIR）結構域感知噬菌體感染并產生特定的環狀信號分子（如cADPR其衍生物），這些信號分子隨后結合并激活效應蛋白，引發流產感染（Abortive infection, Abi），通過被感染細胞來阻斷病毒擴散，從而保護整個細胞群體。

在近期發現的IV型Thoeris (Type IV Thoeris) 系統中，其TIR結構域蛋白在感知噬菌體感染后，會合成一種特殊的免疫信號分子——N7-cADPR（adenosine 5'-diphosphate-cyclo[N7:1”]-ribose），該分子進而激活類半天冬酶蛋白酶（Caspase）來執行免疫功能。然而，噬菌體究竟如何逃逸IV型Thoeris系統的免疫活性仍不清楚。

近日，華中農業大學農業微生物資源發掘與利用全國重點實驗室/湖北洪山實驗室韓文元團隊聯合北京化工大學馮越團隊，在Nature Communications雜志上發表了題為A phage-encoded sponge protein suppresses bacterial TIR-Caspase immune signaling的研究論文，鑒定出了一種全新的噬菌體編碼的反防御蛋白——TadIV-1。發現TadIV-1作為“分子海綿”（Sponge）特異性地吸附和隔離宿主產生的N7-cADPR免疫信號分子，從而阻斷Caspase效應蛋白的激活，并且掲示TadIV-1利用其獨特的N端柔性區域（Flexible loop）結合N7-cADPR的獨特機制。

研究者首先對一系列親緣關系密切、且對IV型Thoeris系統表現出差異性敏感度的噬菌體進行了分析，發現T-even系列噬菌體中的T4噬菌體對IV型Thoeris系統具有抗性。隨后利用基于Cas13篩選的噬菌體雜交（Phage mating）技術，從T4和T6噬菌體的雜交子代中鑒定出了反防御蛋白TadIV-1。

噬菌體雜交示意圖（A）以及結果分析（B）

生化實驗表明，TadIV-1充當了“分子海綿”的角色，在宿主細胞內大量吸附、隔離（sequester）由TIR合成的N7-cADPR信號分子，從而阻斷信號分子對類Caspase效應蛋白的激活，使噬菌體逃逸IV型Thoeris系統。為了更深入理解TadIV-1結合N7-cADPR的機制，研究團隊解析了TadIV-1的晶體結構，并預測了TadIV-1結合N7-cADPR的結構，這些研究揭示了一個非常獨特的信號分子結合機制：TadIV-1負責結合信號分子的并非通常所見的穩定結合腔，而是一個由其N端柔性區域（N-terminal flexible loop）構成的結合口袋（Binding pocket）。

TadIV-1形成二聚體并結合2個N7-cADPR

此外，研究者還通過噬菌體進化實驗還鑒定出T6噬菌體編碼的衣殼頂端蛋白（Gp224）可能是觸發IV型Thoeris系統免疫反應的潛在因子。

TadIV-1抗IV型Thoeris機制模型

總之，本文鑒定了一種具有全新信號分子隔離機制的分子海綿蛋白，為后續研究噬菌體的免疫逃逸機制及與宿主互作提供了重要線索。

論文的通訊作者是華中農業大學韓文元教授和北京化工大學馮越教授。第一作者是華中農業大學博士生陳玉、北京化工大學博士生魏琳琳和華中農業大學博士生韓振昊。華中農業大學農業微生物資源發掘與利用全國重點實驗室張少然、上海同步輻射光源（SSRF）BL02U1和BL19U1譜線站、清華大學國家蛋白質科學設施X射線晶體學平臺為本研究提供了重要的技術支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71527-4

制版人： 十一

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