每經(jīng)記者：金喆 每經(jīng)編輯：楊軍

孫女士至今記得2020年11月初那個讓她渾身發(fā)冷的下午。

“活檢結(jié)果出來了，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，病灶累及胰腺、脾臟，肝臟也出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，沒有手術(shù)機會。醫(yī)生沒敢直接和我說，而是找了我丈夫，說我最多活10個月。”孫女士說，那是足以壓垮一個家庭的“生死宣判”，那句“10個月”像一塊冰沉進丈夫的心底。

提起神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，很多人會想起蘋果創(chuàng)始人喬布斯，他所患的正是這種號稱“疑難雜癥”的癌癥，這種癌癥的早期癥狀“千人千面”，患者平均需要5年才能得到確診，約有超過一半患者被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。

與很多惡性腫瘤相比，大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤要“溫順”得多。近日，南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科主任謝芳告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的誤診漏診率相當(dāng)高，患者可能頻繁發(fā)生低血糖、反復(fù)出現(xiàn)腹瀉、腹痛，容易被誤以為是胃腸炎、消化性潰瘍等常見疾病治療。不過，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長比較緩慢，如果在早期得到診斷，治療的效果會好很多。

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科主任謝芳 受訪者供圖

孫女士一度被當(dāng)成癌癥治療

盡管家人沒有說什么，孫女士還是從手機就診系統(tǒng)里親眼看見了 “癌”“轉(zhuǎn)移” 這些刺目的字眼。她沒哭，只是整夜睜著眼。孫女士退休不到半年，她曾以為，人生“下半場”會是從容、松弛、慢慢享受時光的樣子。可命運沒有給她緩沖的余地，一場胃病，一次檢查，一句話，就把她從安穩(wěn)的岸邊猛地推入深不見底的風(fēng)浪里。

因為孫女士的肝臟、胰腺、脾、胃等部位都有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不適合手術(shù)，醫(yī)生建議先做化療。為了抓住那一線渺茫生機，孫女士開始了一場近乎殘酷的治療，一年多時間接受了23次化療或姑息性治療，28次放療。

治療帶來的疼痛遠超孫女士的想象，惡心、嘔吐、無法進食是常態(tài)，放化療灼燒著本就脆弱的胃部，連喝水都帶著刺痛；服用靶向藥后全身肌肉疼痛，有時候站也不是、坐也不是，翻來覆去也睡不著。最難過的是臉上、手上長出黃豆或花生米大小的血泡或血管瘤，易破出血，有時甚至嘴唇邊也長出來，影響進食和美觀。

從診斷前發(fā)現(xiàn)自己有些消瘦，到經(jīng)過一段時間化療、放療后，她總共瘦了20來斤，腫瘤有所抑制，但仍無法找到外科清除式的根治手段。醫(yī)生說了句“手術(shù)做不了，外科已沒有更好的辦法”，于是把她推薦給消化內(nèi)科主攻神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療組。

看了孫女士一系列的檢查結(jié)果后，謝芳判斷，孫女士得的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不是“癌癥”。神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥高度惡性，依賴高強度化療，中位生存期僅6到9個月；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于低度惡性，進展緩慢，對生物治療、靶向治療高度敏感，晚期仍可實現(xiàn)長期生存。

謝芳團隊當(dāng)即叫停所有激進放化療，重新制定以生存質(zhì)量為核心的個體化方案。這次轉(zhuǎn)診成了孫女士命運的轉(zhuǎn)機，現(xiàn)在她只要遵從醫(yī)囑服用藥物、定期復(fù)查，平時可以正常生活。

“謝主任告訴我該吃就吃、該喝就喝，想去旅游，可以！一晃眼已經(jīng)有5年多時間了，我現(xiàn)在經(jīng)常不覺得自己是個病人。”在南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科的診室里，60多歲的孫女士笑著告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者。

確診時間較長并不是“誤診”

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院的消化內(nèi)科每年會接診300多位像孫女士這樣輾轉(zhuǎn)而來的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。謝芳對一位50多歲的女性患者印象很深，她經(jīng)常拉肚子，每次就吃些胃藥，7年后，她在門診找到了謝芳。

“一開始我們做了CT，但什么也沒看到，就建議她做一個胃功能檢查，發(fā)現(xiàn)胃泌素很高，最后通過超聲胃鏡在她的胰腺上發(fā)現(xiàn)了3個小病變，最小的是6毫米，最大的才9毫米，很小的病灶。后來我們診斷，這是胰腺多發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，伴有分泌胃泌素，胃泌素導(dǎo)致她反復(fù)腹瀉。”謝芳說，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確診過程非常長，平均要5年，在這之前，很容易被診斷為其他疾病。就像喬布斯，很多人以為他因胰腺癌離世，其實是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

據(jù)了解，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞遍布全身各處，可以分泌出幾十上百種激素，所以它可以起源于身體的各個器官，胃腸、肺、胰、胸腺等器官都可以生長，但神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病因尚不十分明確，絕大多數(shù)病人與遺傳無關(guān)。為何確診需要花這么長時間？

謝芳提到，這主要有兩方面原因。首先，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見于胰腺、胃腸等消化系統(tǒng)的器官上，但有時候出現(xiàn)的癥狀容易“迷惑”醫(yī)生和患者，難以一下診斷出來。沒有接觸過神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的醫(yī)生都很難“對癥下藥”。相比起來，胰島素瘤的癥狀最明顯，患者會出現(xiàn)低血糖，甚至可能昏迷，但像胃泌素瘤的癥狀主要是拉肚子，醫(yī)生會給患者一些消化系統(tǒng)的常規(guī)藥物。

確診時間長的另一個原因是病灶微小、隱匿。謝芳提到，比如長在胰腺上的就五六毫米，而且又很分散，常規(guī)的CT、磁共振都看不見，只有等到長大了才可能通過影像學(xué)診斷。然而，等到有癥狀時再就診，往往腫瘤已經(jīng)比較大了，且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，60%~70%的患者就診時已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，一旦轉(zhuǎn)移到肝臟，它便不再“溫柔”，患者5年總生存率只有40%~50%。

謝芳在臨床一線深耕多年，對這種疾病的“狡猾”深有體會。她特別強調(diào)，確診時間長并不是“誤診”，應(yīng)該叫“延遲診斷”。如果發(fā)現(xiàn)得早，絕大多數(shù)腫瘤可以通過手術(shù)治療而實現(xiàn)根治，一旦到晚期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移了，有些病人可能就沒有根治性治療的機會，藥物治療是主要方式，目前主要采用生長抑素類似物（SSA）類藥物、靶向藥物及核素治療等方式，幫助抑制腫瘤生長，可以顯著延遲生存期。

謝芳還特別提到，醫(yī)生與患者的充分溝通也特別重要，“所有人只要聽到自己得了一個腫瘤都會非常害怕，所以這個時候就需要反復(fù)地跟他溝通解釋，告訴他這個瘤和癌不一樣，可以獲得很好的生存。時間久了，他們就不怕了。正因為患者獲益好，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也被稱為‘溫柔癌’”。

我國基礎(chǔ)研究緊跟國際前沿

作為一類被認為是罕見腫瘤的小瘤種，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是醫(yī)學(xué)上亟需攻克的世界性難題，近40年來其發(fā)病率快速增長8倍以上，患病率更是高達48例/10萬。

中國的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究起步落后于歐洲十余年。彼時，對許多中國醫(yī)生而言，“類癌”“APUD瘤”“胰島細胞瘤”等詞匯仍是專業(yè)書籍中稍顯陌生的名詞。談及10年前的狀況，謝芳表示，國內(nèi)對該疾病的認知幾乎是一片“荒漠”，基層醫(yī)生缺乏診斷能力，三甲醫(yī)院分科治療模式致使患者奔波于多個科室而頻頻碰壁，大量病例因此被誤診為其他常見癌癥，從而錯失了最佳治療時機。后來，隨著喬布斯被確診為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這一疾病開始逐漸進入公眾視野。近年來，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳潔教授在領(lǐng)域內(nèi)著力推動神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的規(guī)范化診療體系構(gòu)建，大力開展科普工作并牽頭制定全國性診治指南，致力于相關(guān)專業(yè)人才的培養(yǎng)。

《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，隨著基因測序普及，患者占比最高的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療開始向精準(zhǔn)醫(yī)療方向發(fā)展。其中就有中國學(xué)者的研究成果。

去年，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長虞先濬教授團隊聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海長海醫(yī)院、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，歷時5年研究，成功繪制全球首張無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多組學(xué)全景圖譜。

同時，上述科研團隊根據(jù)圖譜突破性提出這種“沉默腫瘤”的分子分型框架、預(yù)后模型和靶向-免疫治療新策略，為臨床精準(zhǔn)診療提供了重要依據(jù)。國際頂級腫瘤學(xué)期刊《癌細胞》（Cancer Cell）同日發(fā)表該項重要研究成果，影響因子為48.8。

虞先濬介紹，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的復(fù)雜性如同一部加密“天書”，其高度異質(zhì)性和治療困境長期困擾醫(yī)學(xué)界。無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏精準(zhǔn)治療依據(jù)，患者術(shù)后是否需要輔助治療和隨訪周期并不確定。研究團隊整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾組4種組學(xué)數(shù)據(jù)，繪制出全景分子圖譜，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突變驅(qū)動腫瘤惡性演進的機制，填補了該領(lǐng)域研究空白。

謝芳也感受到，最近5年，國內(nèi)越來越多醫(yī)院建立神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診與MDT（多學(xué)科會診）團隊，藥物研發(fā)加速推進，基礎(chǔ)研究緊跟國際前沿。在去年的歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（ENETS）年會上，中國學(xué)者的研究成果已占比近三分之一，從“跟跑者”變?yōu)椤爸匾獏⑴c者”。作為臨床醫(yī)生，她希望越來越多的患者像孫女士一樣在精準(zhǔn)診療下實現(xiàn)長期生存，重新?lián)肀睢?/p>