Cell Metab |?李二偉課題組等合作揭示脂肪細胞催產素信號調控乳汁脂質生成的機制

乳汁作為新生兒早期生長發育唯一的營養來源，具有為新生兒提供必需營養物質和能量、免疫保護和調控信號等多重生理功能【1】。乳汁中脂肪含量尤為豐富，人乳脂肪含量約為 4%，而小鼠乳汁脂肪含量可高達 30%【2】。乳脂主要由甘油三酯組成，這類脂質約占乳脂總量的 98%。乳汁甘油三酯至少來源于三個途徑：膳食攝入、乳腺上皮細胞與肝臟的從頭合成【3】，以及脂肪組織脂解；但目前對各來源的相對重要性及其相互作用機制仍知之甚少。

催產素（OXT）是一種九肽分子，主要由下丘腦室旁核（PVN）與視上核合成(SON)，并經垂體后葉釋放。催產素最經典的生理作用為分娩時誘發子宮收縮，以及哺乳期促進肌上皮細胞收縮進而引發排乳反射【4】。近期研究表明催產素受體（OXTR）在脂肪細胞上呈高豐度表達【5】。催產素可通過ERK介導的信號通路，一方面直接激活脂肪細胞內脂解相關分子（如HSL和PLIN1）的磷酸化，促進脂肪組織脂質水解；另一方面可協同增強β-腎上腺素受體激動劑誘導的脂解效應，放大脂肪動員效率【5】。同時，該過程中催產素的關鍵來源并非傳統認知中的下丘腦-垂體軸，而是支配脂肪組織的催產素能交感神經亞群【5】。該研究不僅揭示交感神經來源的催產素在脂肪代謝中的重要功能，同時也啟發了一個很有意思的問題：生育相關的激素催產素為什么對脂肪代謝調控如此重要？這是不是暗示催產素誘導的脂質水解也參與生育相關的過程。

2026年4月16日，來自武漢大學的李二偉課題組、哈佛醫學院的Evan Rosen組和密西根大學Brigid Gregg組合作在Cell Metabolism雜志發表文章Oxytocin signaling in adipocytes is required for normal milk fat production，報道了催產素誘導的脂質水解在母乳脂質生成和子代生長發育中的重要作用。研究人員發現脂肪細胞特異性敲除催產素受體 (OxtrΔAd) 的雌鼠與對照雄鼠交配后，其子代在哺乳期體重增長速度顯著慢于OxtrΔAd雄鼠與對照雌鼠交配產生的子代，這表明雌鼠脂肪細胞催產素信號對哺乳期幼崽的生長發育很重要。接著，通過交叉收養實驗研究人員證實是OxtrΔAd雌鼠的某種缺陷導致了子代生長受限的表型。另外，研究人員發現乳腺中的催產素來源是支配乳腺的催產素能交感神經。

通過脂質組學分析結合體內生理學檢測，研究人員發現哺乳期OxtrΔAd雌鼠乳汁中甘油三酯含量低于對照雌鼠，進而導致子代生長受限。進一步對OxtrΔAd雌鼠與對照雌鼠的泌乳期乳腺進行單細胞分析發現，乳腺上皮細胞發生顯著的代謝重編程，表現為 mTOR 信號通路受抑、自噬水平升高及脂質合成減少。這些結果表明脂肪細胞催產素誘導的脂解對哺乳期乳腺的重構和乳汁脂質的合成過程是必須的。

另外，研究人員還回答了另一個重要的問題：子代生長受限的表型僅局限于催產素誘導的母體脂質水解缺失，還是廣義的脂質水解缺失均會引起母鼠子代的生長受限？研究人員利用脂肪細胞特異的ATGL（由Pnpla2基因編碼的一種脂質水解限速酶）敲除小鼠（Pnpla2ΔAd）模型發現, Pnpla2Δad母鼠的子代在哺乳期也呈現生長受限的表型，這種結果表明廣義的脂質水解缺失均會引起母鼠子代在哺乳期生長受限。

總的來說，本研究發現在交感神經來源的催產素的調控下，脂肪細胞 - 乳腺上皮細胞軸調控著活躍泌乳期乳腺的代謝過程。這些研究結果凸顯了催產素介導的脂肪組織脂解在哺乳動物泌乳中的關鍵作用，證實了生育過程中脂肪組織代謝對乳腺結構與功能重構的直接調控。

武漢大學復雜生命體代謝與調控全國重點實驗室、泰康生命醫學中心和泰康醫學院（基礎醫學院）李二偉博士與哈佛醫學院Beth Israel Deaconess Medical Center袁楊棉博士為本研究的第一作者，哈佛醫學院Evan Rosen博士、武漢大學李二偉博士和密西根大學Brigid Gregg博士為本研究的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00107-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Atyeo, C., and Alter, G. (2021). The multifaceted roles of breast milk antibodies.Cell184, 1486–1499.

2.Schwertfeger, K.L., McManaman, J.L., Palmer, C.A., Neville, M.C., and Anderson, S.M. (2003). Expression of constitutively activated Akt in the mammary gland leads to excess lipid synthesis during pregnancy and lactation.Journal of lipid research44, 1100–1112.

3.Yang, L., Zhang, Y., Yu, X.-X., Zhou, Y.-H., He, S., Yang, L., Mao, T.-Y., Yang, J.-G., Wu, Y., and Zheng, Q.-Q. (2025). Hepatocyte metabolic adaptations during pregnancy and lactation.Cell188, 6572–6590. e6523.

4.Lawson, E.A. (2017). The effects of oxytocin on eating behaviour and metabolism in humans.Nature Reviews Endocrinology13, 700–709.

5. Li, E., Wang, L., Wang, D., Chi, J., Lin, Z., Smith, G.I., Klein, S., Cohen, P., and Rosen, E.D. (2024). Control of lipolysis by a population of oxytocinergic sympathetic neurons.Nature625, 175–180.

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