上海
對于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者而言，在接受CDK4/6抑制劑治療進展后，何種療法是最佳選擇仍是臨床上面臨的嚴峻挑戰。近日，中山大學腫瘤防治中心王樹森/鄭秋帆/洪若熙團隊一項發表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的II期臨床研究（SYSUCC-020試驗）為這一難題提供了新的思路。該研究首次評估了組蛋白去乙酰化酶抑制劑西達本胺（Tucidinostat）聯合節拍卡培他濱（mCAP）及內分泌治療（ET）在這一難治人群中的療效與安全性，并探索了循環腫瘤細胞和循環腫瘤DNA作為潛在生物標志物的價值。
研究背景與設計
研究流程圖
CDK4/6抑制劑已改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療格局，但耐藥后的治療選擇有限，缺乏公認的標準方案。既往研究提示，表觀遺傳調控藥物HDAC抑制劑（如西達本胺）與內分泌治療聯用具有一定協同抗腫瘤作用，而節拍化療卡培他濱在維持疾病穩定、降低毒性方面也顯示出優勢。
為此，研究采用西蒙兩階段設計，共入組66例既往接受過CDK4/6抑制劑治療后進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。根據既往內分泌治療情況，患者被分配至兩個隊列：隊列1（41例）接受西達本胺+mCAP+芳香化酶抑制劑（AI）治療；隊列2（25例）接受西達本胺+mCAP+氟維司群治療。
主要療效結果與安全性
腫瘤療效與生存數據
截至2025年1月31日數據截止，中位隨訪時間為13.88個月。在全體療效分析人群中，確認的客觀緩解率為25.8%，疾病控制率為69.7%。中位無進展生存期為5.39個月。
值得注意的是，不同隊列的療效存在差異。隊列1（聯合AI）的中位PFS達到6.93個月，客觀緩解率為31.7%；而隊列2（聯合氟維司群）的中位PFS為3.98個月，客觀緩解率為16.0%。盡管在調整了潛在混雜因素后，兩組間的差異未達到統計學顯著性，但這一趨勢提示，對于既往內分泌治療背景不同的患者，三聯方案的療效可能存在區別。
三聯方案的整體耐受性良好。大多數患者（93.9%）經歷了至少一種不良事件，但3-4級不良事件發生率為50%。最常見的3-4級不良事件為中性粒細胞減少（36.4%），其他常見不良事件包括白細胞減少、貧血、血小板減少、轉氨酶升高和手足綜合征等。嚴重不良事件發生率較低（3.0%）。安全性特征與已知的HDAC抑制劑和卡培他濱的副作用譜基本一致。
探索ctDNA與CTC的預測價值
基于RECIST療效評估的ctDNA基線生物標志物結果
該研究的一項突出亮點是深入的探索性生物標志物分析。通過對患者基線血液樣本進行ctDNA測序和CTC檢測，研究者發現了與療效顯著相關的分子特征。
ctDNA突變譜：基線ctDNA分析顯示，TP53和SETD2基因突變在治療耐藥患者中頻率顯著增高。其中，TP53野生型患者的中位PFS為7.64個月，而TP53突變型患者的中位PFS僅為3.55個月，提示TP53突變可能是不良預后的強預測因子。此外，耐藥患者基線的腫瘤突變負荷和腫瘤突變負荷量也顯著高于治療有效者。
CTC狀態：基線CTC計數同樣具有重要預后價值。CTC陰性患者的中位PFS顯著優于CTC陽性患者，特別是在隊列1中，這種差異更為明顯。分析還發現，治療有效的患者中CTC陰性比例更高。此外，CTC上雌激素受體的表達水平在治療后有所升高，可能揭示了西達本胺對雌激素受體通路的影響。
基于CTC狀態的腫瘤療效
研究意義與未來展望
該研究首次證實，西達本胺聯合節拍卡培他濱及內分泌治療的三聯方案，對于CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，是一種有效且耐受性良好的治療選擇，尤其是與芳香化酶抑制劑聯用時展現出頗具前景的療效。更為重要的是，該研究通過液體活檢技術，初步明確了基線TP53突變狀態和CTC計數是預測該方案療效的潛在生物標志物。這為未來實現更精準的患者分層和治療選擇提供了重要依據。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02632-5
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