Nat Commun丨孫博/張雷/金蘊韻合作揭示Hippo信號通路轉錄因子TEAD4結合DNA的調控機制

近日，上海科技大學生命科學與技術學院孫博與上海交通大學張雷及金蘊韻合作在Hippo信號通路轉錄調控機制研究領域取得重要進展。相關成果以VGLL4-driven TEAD4 multimerization orchestrates DNA binding and YAP recruitment為題，在Nature Communications上發表。該研究通過監測Hippo信號通路轉錄因子TEAD4結合DNA靶點的動態過程，揭示其輔因子VGLL4通過調控TEAD4多聚化狀態，以劑量依賴性的方式招募下游共激活因子YAP的全新分子機制。

Hippo信號通路是一個高度保守的激酶信號級聯通路，在調控細胞生長增殖、組織穩態和器官發育中處于核心地位。在哺乳動物中轉錄因子TEAD1-4是該通路下游的關鍵效應分子。它們通過特異性識別MCAT序列DNA，并與VGLL1-4及YAP/TAZ等輔因子協作，調控基因表達，從而主導多種細胞增殖分化相關進程。然而，TEAD 與DNA的動態結合過程及輔因子的調控機制精尚不清晰。

本研究將熒光共聚焦與光鑷技術相結合，實現了對TEAD4蛋白結合、解離DNA的實時、動態觀測。研究發現，單體形式的TEAD4蛋白雖然能以較快的結合速率識別并結合MCAT序列，但其解離速率也很快，導致其在DNA上的停留時間較短（圖1上）。然而，TEAD4能夠通過多聚化，結合不同的DNA靶點，并顯著延長其在DNA上的駐留時間；輔因子YAP和VGLL4均能促進TEAD4形成多聚體，并增強其序列特異性（圖1中）。進一步研究揭示，VGLL4對TEAD4招募YAP表現出一種獨特的化學計量相關的雙向調控：當VGLL4與TEAD4的摩爾比例較低時，YAP的招募被提升；而當該比例較高時， YAP的招募被抑制（圖1下）。這一發現揭示了Hippo通路內部存在一種基于輔因子相對豐度的精細調控開關。

圖 1. 上：TEAD4 單體通過提高結合速率靶向 MCAT 基序，而其多聚化則通過建立多位點相互作用穩定 DNA 結合。中：YAP 和 VGLL4 均能促進 TEAD4 多聚體的形成，從而延長其 DNA 駐留時間并提升序列特異性。下：VGLL4 對 YAP 募集呈現雙相調節效應：低 VGLL4:TEAD4 比例通過促進 TEAD4 多聚化輔助 YAP 募集；高比例則因飽和占據 TEAD4 的 YBD 結構域而抑制 YAP 募集。

該工作首次在單分子水平上動態解析了真核生物轉錄因子TEAD4與DNA相互作用的完整過程，不僅增進了對轉錄因子工作基本原理的理解，更闡明了一種由VGLL4通過調控TEAD4多聚化狀態來精確平衡YAP招募的全新分子機制，為深入理解Hippo信號通路的動態調控及其在發育與疾病中的作用提供了重要的理論依據。

上科大生命學院2022級博士生任知韻和2024屆博士趙藝琳為論文共同第一作者，孫博副教授和上海交通大學張雷教授，金蘊韻副研究員為論文共同通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71766-5

制版人： 十一

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