深度評論丨怎么個“顛覆教科書”和“改寫中心法則”？

今日上午BioArt頭條發布了一項剛剛發表在Science雜志上的工作，內容詳見推送：。文章一經發布便迅速引發關注，朋友圈大量轉發，不少讀者或許受推文的影響，驚呼其“改寫中心法則”、“顛覆教科書”。截至現在發稿時，該報道已獲得3.2W+閱讀量和近4000轉發量。

不過，在熱度背后，也出現了不少來自相關領域研究者的不同聲音。編輯部據此整理了一些專家意見，并結合背景知識，對該領域的發展脈絡與本項工作的科學內涵作簡要梳理。

一、從DRT系統說起：細菌防御的“新工具庫”

在進入主題之前，有必要先介紹細菌中一類重要但復雜的防御系統——DRT（Defense-associated Reverse Transcriptase）。

在與噬菌體長期博弈的進化過程中，細菌發展出多樣化的免疫策略。DRT系統正是其中的重要代表，其本質是一類參與防御反應的逆轉錄酶。需要強調的是，DRT并非單一機制，而是一個高度多樣的系統集合，不同類型之間作用方式差異顯著。近年來，DRT研究迅速升溫，一個重要原因在于：學術界并不滿足于現有的 CRISPR-Cas9 工具體系，很多課題組正試圖在浩瀚的微生物世界中挖掘更多潛在的更好用的基因編輯工具。

二、DRT研究為何持續受Science和Nature偏愛？

2020年， Broad研究所的張鋒實驗室就在Science發表題為Diverse enzymatic activities mediate antiviral immunity in prokaryotes的論文。文章通過設計新的篩選策略，對數據庫中6.2億種細菌/古細菌蛋白進行挖掘和驗證，發現了29種新的抗病毒基因簇。主要關注三大類，分別是參與RNA編輯的腺苷脫氨酶（RADAR系統）、逆轉錄酶（DRT系統）以及參與衛星DNA合成的反轉錄子（retron系統），詳見：。

2024年張鋒實驗室繼續在Science發文，聚焦到了DRT系統中的一種DRT2進行詳細分析機制研究。噬菌體侵染時，DRT2逆轉錄酶會以非編碼RNA為模板進行滾環式逆轉錄和cDNA第二鏈合成（挑戰了基因沿染色體軸線線性編碼的經典范式），最終形成的雙鏈DNA中包含有效啟動子和蛋白編碼序列，雙鏈DNA經過轉錄翻譯產生的毒性蛋白Neo能有效阻滯細菌的生長，最終抵抗噬菌體感染。同時，Science背靠背還發表了哥倫比亞大學的Samuel Sternberg實驗室的工作。（詳見：）。值得一提的是，清華大學尹航實驗室晚了一年左右，也同樣做了DRT2的機制，發表在Nucleic Acids Research，文章的討論部分提及了上述兩篇Science（“During the preparation of our manuscript, two studies also characterized the DRT2 system in detail”）。

2025年，南方科技大學賈寧研究組也是在Science發表論文，這次關注的是DRT9，這次的機制是：發現了一種由細菌逆轉錄酶DRT9和非編碼RNA共同介導的新型抗噬菌體免疫策略，DRT9合成的長鏈poly-A cDNA“扣押”了噬菌體的SSB蛋白，從而抑制噬菌體正常增殖（詳見：）。DRT9和DRT2在進化樹上比較接近，都需要非編碼RNA的參與。無獨有偶，Samuel Sternberg實驗室稍晚一個月左右在Nature上系統揭示了DRT9的工作機制（詳見：）。

不得不說，研究DRT的競爭真的很激烈。Science對DRT可謂是情有獨鐘。順便再提一下，幾個月前Jennifer A. Doudna團隊在Sceince上比較系統的研究了Hachiman、AVAST、Lamassu、DRT 等 4 類進化獨立的細菌抗病毒系統，這里也涉及到了DRT系統，詳見：。

三、回到焦點：DRT3究竟“新”在哪里？

鋪墊了這么久，回到今日話題中的DRT3。實際上，DRT3包含兩個催化中心（下圖），一個是由DRTa以非編碼RNA為模板逆轉錄成poly（GT）cDNA（前述DRT2和DRT9都需要ncRNA的參與）；另一個是本文的核心DRT3b執行的催化引物非依賴的poly（AC）cDNA合成活性中心。值得注意的是，這兩個催化中心不可分割，因為只有poly（GT）cDNA和poly（AC）cDNA配對才能形成穩定的雙鏈DNA。

DRT3復合物的DNA合成機制：經典的ncRNA模板與顛覆性的蛋白質模板（引自Science原文）

關注的焦點在于Drt3b是如何在無模板的情況下精確合成poly(AC)序列。由于是DRT3b催化的是兩個重復的poly（AC），從結構上也指出正是因為兩個氨基酸Arg253與Glu26協同摻入dC17和aD18位堿基（見上圖），這個離我們直觀想象中的“直接以蛋白質作為模板逐位編碼DNA序列”還有一些區別，準確的說，蛋白質結構并非“模板”，而是通過空間與化學約束，決定了產物的組成與重復模式。

四、“顛覆教科書”是否成立？

圍繞這一工作的爭論，核心集中在“是否真的顛覆了中心法則”。

回到中心法則的原點：DNA → RNA → 蛋白質。中心法則實質上是信息流的傳遞問題，雖然RNA到DNA的回流是很早就得到了公認（1975年的諾貝爾生理活醫學獎），但是從蛋白質到核酸的信息回流是沒有被證實，這個回流準確的說應該是氨基酸信息回流到對應的核酸信息。用這一標準看，DRT3b確實實現了無模板DNA合成；但并未實現蛋白序列對DNA序列的信息編碼。

但不管怎樣，這套體系充分反映了細菌防御系統的精妙之處，特別是拓展了酶催化過程的認知辯解。可以預見的是，未來應該還會有更豐富的細菌防御系統會超出我們常規的分子生物學認識。

五、“無模板”DNA合成酶末端轉移酶早已存在

在我們人類自身的免疫系統中，就有一個“無模板”DNA合成酶-末端轉移酶TdT（Terminal Deoxynucleotidyl Transferase）。哺乳動物的TdT是Bollum于1959年在牛胸腺中發現（JBC，1959），直到1970s被David Baltimore等（1974年在Nature發表理論猜想，體現了偉大科學家的遠見卓識）揭示它在免疫系統淋巴細胞的多樣性中發揮了非常重要的作用（主要參與產生抗體和T細胞受體的V(D)J重排過程中）。野生型TdT傾向于在DNA鏈末端插入鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（C），插入腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）的能力偏弱，后來被工程化改造之后，被廣泛應用于測序方法的開發，為分子生物學的發展提供了巨大助力。

總結

在上午熱點刷屏的背后，聽到了很多不一樣的聲音，這也充分說明了正常學術討論的必要性。歸理性討論，讓不同背景的研究者充分表達觀點，或許比簡單的“顛覆”標簽，更有助于推動科學本身的發展。

本文權作一次嘗試，也期待更多同行參與討論與指正。

致謝：本文整理過程中得到了兩位相關領域優秀科學家充滿洞見的指導意見，出于匿名需要，就不列出姓名和單位。再次感謝！

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