肥胖已成為全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。脂肪組織中的慢性低度炎癥是導(dǎo)致胰島素抵抗和 2 型糖尿病的關(guān)鍵驅(qū)動因素【1】。脂肪組織巨噬細(xì)胞（ ATMs ）是脂肪組織中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，在肥胖狀態(tài)下，其表型從抗炎的 M2 型向促炎的 M1 型 極化 ，加劇代謝紊亂【2】。因此，調(diào)控 ATMs 的 M2/M1 平衡被認(rèn)為是改善肥胖相關(guān)胰島素抵抗的潛在策略。

巨噬細(xì)胞的 M2/M1 極化受到多種信號通路的精密調(diào)控，其中 絲裂原活化蛋白激酶（ MAPK ） 家族 的 Mek-Erk 信號通路 在巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮著復(fù)雜而矛盾的作用：一方面， M2 極化需要 Mek-Erk 活性；另一方面，促炎刺激（如 LPS ）同樣激活 Erk 。臨床研究也發(fā)現(xiàn)： 使用 MEK/ERK 抑制劑（如 trametinib 、 cobimetinib ）在不同研究中表現(xiàn)出截然相反的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)【3-6】。這種功能分歧的根源在于 Erk 下游效應(yīng)器的多樣性，但其具體機制尚不明確。

近日 ，南京醫(yī)科大學(xué) 李鍇 / 韓曉 團隊在 Cell Reports 雜志在線發(fā)表了題為Ets1-dependent Mek-Erk signaling drives adipose tissue macrophage anti-inflammatory polarization to ameliorates insulin resistance的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Ets1可作為Mek-Erk信號通路中一個關(guān)鍵的效應(yīng)器，特異性響應(yīng)IL-4信號，驅(qū)動巨噬細(xì)胞向抗炎M2表型極化，從而緩解脂肪組織炎癥和胰島素抵抗。

團隊人員通過對比 IL-4 （ M2 極化誘導(dǎo)因子）與 LPS/ 棕櫚酸（ M1 極化誘導(dǎo)因子）對巨噬細(xì)胞的作用后發(fā)現(xiàn)：盡管不同刺激均能激活 Erk 磷酸化， 但只有 IL-4 能夠以 Mek-Erk 信號依賴的方式顯著上調(diào) Ets1 蛋白水平 —— 即 Ets 1 是 M ek -E rk 通路 響應(yīng)上游信號的差異化 調(diào)控 節(jié)點，其僅 可應(yīng)答 Mek -E rk 所介導(dǎo)的抑炎性信號 。 課 題組借助髓系特異性 Ets1 敲除小鼠等 動物模型 進一步證實 ： Ets1 缺失會加劇高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥和胰島素抵抗。在機制 研究 方面，通過 RNA-seq 、 ChIP -seq 及代謝組學(xué)等多組學(xué)篩選與驗證，明確了 Ets1 通過雙重機制驅(qū)動 抗炎極化：一方面， Ets1 直接結(jié)合 Irf4 啟動子區(qū)促進其轉(zhuǎn)錄；另一方面， Ets1 通過轉(zhuǎn)錄抑制 Ogdh 基因，提高 α- 酮戊二酸 / 琥珀酸比值，進而激活 JMJD3 介導(dǎo)的表觀遺傳重塑 ， 增強 Irf4 表達。最后，通過巨噬細(xì)胞移植實驗證實，回補 Irf4 能夠逆轉(zhuǎn) Ets1 缺失導(dǎo)致的脂肪局部炎癥和胰島素信號障礙。

總而言之， 本研究發(fā)現(xiàn)了 Mek-Erk 信號通路中一個關(guān)鍵的調(diào)控機制： Erk 可通過激活特異性下游效應(yīng)器 Ets1 ，驅(qū)動巨噬細(xì)胞抗炎極化，從而緩解脂肪組織炎癥和胰島素抵抗 。這為理解 Erk 信號的免疫代謝調(diào)控功能提供了新視角，也為肥胖相關(guān)代謝性疾病提供了潛在干預(yù)靶點。

南京醫(yī)科大學(xué) 李 鍇 、 韓曉、 劉威 、楊淑芳 為共同通訊作者 ， 碩士研究生 宋吉媛、倪嘉豪 及本科生 謝坤鑫為該論文的共同第一作者 。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.112744

制版人：十一

參考文獻

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