氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 武月

一份來自全球頂級循證醫(yī)學(xué)機構(gòu)的“宣判”，再次將阿爾茨海默病領(lǐng)域盤踞二十余年的核心理論，推至風(fēng)暴中央。

在AD藥物研發(fā)史上，β- 淀粉樣蛋白（Aβ）假說早已是無可爭議的“絕對主線”。圍繞清除腦內(nèi)Aβ斑塊，全球藥企投入數(shù)百億美元，接連推出多款重磅新藥，甚至撬動FDA審批規(guī)則為之改變。但就在4月16日，Cochrane的最新報告卻給出了顛覆性結(jié)論：

靶向Aβ的抗體類藥物，對患者幾乎不存在具有臨床意義的獲益，同時還會增加大腦出血和腫脹的風(fēng)險。

拉德布德大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)學(xué)教授、高級作者Edo Richard甚至建議，研究者應(yīng)放棄淀粉樣蛋白假說，轉(zhuǎn)向其他靶點。

戲劇性的是，這篇本想為數(shù)十年爭議蓋棺定論的報告，非但沒有平息爭論，反而瞬間引爆了整個行業(yè)的激烈對抗。藥企、臨床專家、患者組織迅速反擊，認為Cochrane的結(jié)論過于籠統(tǒng)、方法存在缺陷，嚴重誤導(dǎo)了對Aβ藥物真實價值的判斷。

從風(fēng)光無兩到屢遭質(zhì)疑，從接連獲批到爭議纏身，阿爾茨海默病的Aβ之路，正在經(jīng)歷一場前所未有的信任危機。

Aβ假說，究竟是通往治愈的燈塔，還是一條已被證明走不通的死胡同？這場論戰(zhàn)不僅決定著幾款藥物的命運，更有可能改寫未來十年全球AD研發(fā)的走向。

全盤否定

作為全球公認的頂級循證醫(yī)學(xué)機構(gòu)，Cochrane發(fā)布的系統(tǒng)綜述，一向被視作循證臨床實踐與衛(wèi)生決策的“金標準”。這一次，它將目光對準了整個阿爾茨海默病領(lǐng)域最核心的方向—— Aβ單抗，并給出了全盤否定的結(jié)論。

為了確保結(jié)論的客觀性，研究團隊匯總審查了17項隨機對照臨床試驗，覆蓋7款不同的Aβ抗體藥物，納入總?cè)藬?shù)超2萬名輕度認知障礙或輕度癡呆患者，其中既包括已獲批上市的侖卡奈單抗（Leqembi）、卡蘇奈單抗（Kisunla），也包含已終止商業(yè)化的阿杜卡奴單抗（Aduhelm），以及多款臨床階段宣告失敗的在研品種。所有數(shù)據(jù)均來自與安慰劑對照的高質(zhì)量試驗。

經(jīng)過嚴格薈萃分析，Cochrane的報告結(jié)論異常直白：在為期18個月的干預(yù)后，Aβ單抗對患者的認知功能、日常生活能力以及癡呆嚴重程度的影響，微不足道，效果遠遠低于臨床闕值。

意大利博洛尼亞IRCCS神經(jīng)科學(xué)研究所的神經(jīng)學(xué)家兼流行病學(xué)家Francesco Nonino表示，證據(jù)表明這些藥物對患者沒有有意義的影響。“現(xiàn)在有令人信服的證據(jù)得出結(jié)論，即沒有臨床上有意義的效果。雖然早期試驗顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，但區(qū)分這一點和臨床相關(guān)性很重要。試驗發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上顯著的結(jié)果通常不會轉(zhuǎn)化為對患者有意義的臨床差異。”

除了缺乏臨床上有意義的效果，審查發(fā)現(xiàn)Aβ單抗藥物可能會增加患者腦部腫脹和出血的風(fēng)險。

換句話說，即便藥物成功清除了患者腦中的淀粉樣蛋白斑塊，也沒能轉(zhuǎn)化為患者能夠真實感受到的獲益。認知沒有明顯好轉(zhuǎn)，生活能力沒有顯著提升，病情進展也沒有得到意義明確的延緩，甚至還有可能給患者帶來副作用。

基于此，Edo Richard在報告中直接建議：未來阿爾茨海默病的治療研究，應(yīng)當放棄Aβ假說，轉(zhuǎn)向其他作用機制。

顯然，這直接挑戰(zhàn)了Aβ假說的核心地位。

自1991年被正式提出以來，“Aβ斑塊異常沉積導(dǎo)致阿爾茨海默病”的理論長期占據(jù)統(tǒng)治地位，幾乎定義了整個行業(yè)的研發(fā)方向。20余年間，全球大型藥企重金押注Aβ假說，數(shù)千項研究圍繞這一假說展開，資金投入以百億美元計。

即便期間臨床試驗折戟接連，Aβ假說依然憑借龐大的研究積累與產(chǎn)業(yè)投入屹立不倒，并最終推動三款藥物先后獲得FDA批準。

然而，Cochrane這篇綜述的出現(xiàn)，第一次用最高級別“證據(jù)”宣告：這條被堅持了20多年的核心路徑，很可能從根本上就無法為患者帶來真正價值。

集體反擊

幾乎沒有任何緩沖，一場來自產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界與患者組織的聯(lián)合反擊迅速展開。

對于這份全面否定的綜述報告，多方觀點一致認為：結(jié)論過于籠統(tǒng)、方法存在固有缺陷，嚴重誤導(dǎo)了對Aβ藥物真實價值的判斷。

手握重磅產(chǎn)品的藥企率先反對。禮來公開指出，Cochrane在分析中犯下了一個關(guān)鍵錯誤：將失敗的在研藥物與已獲批、確證療效的藥物混為一談。

禮來認為，多款早期低效、靶點結(jié)合能力偏弱的Aβ藥物被一并納入分析，人為稀釋了新一代高親和力抗體展現(xiàn)出的明確獲益，最終得出的“類別結(jié)論”，根本無法代表卡蘇奈單抗等新一代藥物的真實表現(xiàn)。

渤健與衛(wèi)材則引用監(jiān)管結(jié)論來力挺Aβ假說，強調(diào)侖卡奈單抗已獲得FDA傳統(tǒng)完全批準，而非加速批準，其延緩認知衰退的療效經(jīng)過嚴格臨床試驗驗證，并非無臨床意義。在這兩家藥企看來，Cochrane忽視了不同藥物之間在靶點親和力、斑塊清除效率、入腦暴露量上的巨大差異，用“一鍋燴”的方式否定整個類別，缺乏科學(xué)性。

學(xué)術(shù)界的反對聲音同樣強烈。多位AD領(lǐng)域?qū)＜乙膊徽J同Cochrane的籠統(tǒng)結(jié)論，他們認為盡管并非所有抗淀粉樣蛋白藥物均有效，但侖卡奈單抗、卡蘇奈單抗等新一代強效抗體，確實能延緩嚴格篩選患者的認知衰退，全盤否定該類藥物為時過早。

還有研究者指出，Cochrane選取的18個月觀察周期過短。

阿爾茨海默病是慢性進展性疾病，而Aβ單抗屬于疾病修正治療，其核心價值在于延緩病程，而非快速改善癥狀，短期評估本身就難以體現(xiàn)長期獲益。同時，綜述納入的患者群體跨度較大，未能對超高危、早期確診的優(yōu)勢人群進行分層，也在一定程度上掩蓋了真實療效。

患者權(quán)益組織則擔(dān)憂，這份權(quán)威報告可能會極大影響醫(yī)生處方意愿、醫(yī)保支付態(tài)度以及公眾認知，最終阻礙患者獲取潛在有效治療，并打擊資本、藥企對這一已取得重大突破領(lǐng)域的投資。

一方是強調(diào)整體證據(jù)的權(quán)威循證醫(yī)學(xué)機構(gòu)，一方是聚焦個體藥物獲益的產(chǎn)業(yè)與臨床方，爭議在一夜之間走向白熱化。

何去何從

事實上，Aβ假說的爭議并非是由于Cochrane綜述才突然出現(xiàn)。在過去數(shù)年里，這條賽道早已風(fēng)波不斷，數(shù)據(jù)造假、審批、撤市、拒批接連上演，行業(yè)內(nèi)部對其的質(zhì)疑從未真正停止。

最具標志性的事件，莫過于渤健的Aduhelm。作為近20年來首款獲批的阿爾茨海默病新藥，它從上市之初就深陷爭議。FDA咨詢委員會11名專家中10人投下反對票，認為兩項關(guān)鍵III期臨床數(shù)據(jù)存在矛盾，疊加高定價、獲益不明等問題，市場接受度持續(xù)低迷。2024年1月，渤健正式宣布終止Aduhelm的全球商業(yè)化開發(fā)。

上市不到一年時間，就走向了退市深淵。這一度使得Aβ機制備受質(zhì)疑，以至于整個阿爾茨海默病賽道也一同降溫。而后渤健與衛(wèi)材研發(fā)的侖卡奈單抗完全獲批則打破了這一質(zhì)疑，說明FDA對其臨床結(jié)果及Aβ機制的認可。

風(fēng)波并未就此停止。即便后續(xù)的侖卡奈單抗獲得了FDA完全批準，在歐洲依然遭遇滑鐵盧。2024年7月，歐洲藥品管理局下屬CHMP發(fā)布負面意見，明確拒絕批準其在歐盟上市，核心理由十分犀利：治療獲益不足，不足以抵消潛在風(fēng)險。

EMA指出，侖卡奈單抗治療18個月后，CDR-SB 評分較安慰劑差異僅 0.45 分，未達到患者能夠主觀感知的最小臨床重要差異閾值；與此同時，藥物帶來的 ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常）風(fēng)險顯著升高，包括ARIA-E腦水腫、ARIA-H微出血等不良反應(yīng)，在攜帶 ApoE4等位基因的高危人群中風(fēng)險更為突出。在嚴格的風(fēng)險獲益比之下，歐洲監(jiān)管機構(gòu)最終選擇不予批準。

這些接連發(fā)生的事件，折射出當前Aβ假說爭論的核心：

第一，Aβ究竟是病因，還是伴隨病理現(xiàn)象？清除斑塊是否真的能阻止疾病進展，至今沒有統(tǒng)一答案。

第二，療效到底該如何定義？藥企看重統(tǒng)計學(xué)顯著差異，而Cochrane、EMA更強調(diào)患者真實感受與臨床意義。

第三，干預(yù)時機是否為關(guān)鍵？多數(shù)失敗與爭議集中在輕中度患者，癥狀前超早期人群是否仍有挖掘價值仍待探索。

站在當下，阿爾茨海默病研發(fā)已徹底告別“Aβ一家獨大”的時代。tau蛋白、神經(jīng)炎癥、突觸保護、代謝異常、腦血管病變等多條路線正在崛起，越來越多的企業(yè)轉(zhuǎn)向多靶點聯(lián)合、早期篩查與精準分型。

Cochrane的報告無疑是一記重錘，但也并非對Aβ假說的終局判決。數(shù)十年的研發(fā)積累、龐大的未被滿足的臨床需求、已獲批藥物的真實世界數(shù)據(jù)，以及仍在推進的長期臨床研究，都將繼續(xù)為這一方向提供支撐。

在人類攻克阿爾茨海默病的漫長道路上，爭議本就是常態(tài)。真正重要的，是如何在不斷質(zhì)疑與驗證中，靠近疾病真正的本質(zhì)。

Aβ假說的故事不會就此結(jié)束。只是從今以后，整個行業(yè)都必須更加謹慎、理性，也更加清醒地走向下一個十年，來為全球數(shù)百萬患者帶去渴望已久的治療希望。

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