深海高壓黑暗、冰川終年嚴(yán)寒、鹽湖高鹽脫水、地?zé)崛邷貪L燙……這些看起來寸草不生的極端環(huán)境，卻仍有微生物的存在。為了在“生命禁區(qū)”存活，這些微生物進(jìn)化出了特殊的生存技能，也產(chǎn)生了大量獨(dú)特的活性物質(zhì)，是天然的藥物資源庫。但長期以來，科學(xué)界缺乏全球尺度、跨生境的系統(tǒng)性整合研究，大量珍貴的微生物資源尚未被系統(tǒng)整理和利用。

近日，華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合大連理工大學(xué)等多家單位，正式發(fā)布全球首個多生境極端環(huán)境微生物組綜合資源庫（EEMC）。該研究整合全球海量宏基因組與微生物分離株，構(gòu)建包含7.8萬個中高質(zhì)量基因組、近40億非冗余基因的超大數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)大量全新微生物物種。同時，團(tuán)隊(duì)依托蛋白質(zhì)大語言模型，成功發(fā)現(xiàn)一批高效低毒、可對抗多重耐藥菌的新型抗菌肽，為破解全球抗生素耐藥危機(jī)提供全新解決方案。

01

填補(bǔ)全球空白：

極端環(huán)境微生物“數(shù)字寶庫”建成

研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)多年攻關(guān)，構(gòu)建了一個覆蓋廣、數(shù)據(jù)全、質(zhì)量高的極端環(huán)境微生物組目錄EEMC，創(chuàng)下多項(xiàng)紀(jì)錄：

• 收錄78,213個細(xì)菌與古菌基因組，覆蓋深海、冰凍圈、地下、高鹽、高酸、地?zé)帷⒏珊灯叽箢悩O端生境；

• 發(fā)現(xiàn)32,715個代表性物種，其中超60%為全新未報道物種，提升全球已知微生物物種多樣性；

• 包含近40億非冗余基因，近20%為全新基因，仍蘊(yùn)藏巨大挖掘潛力。

與國際主流微生物數(shù)據(jù)庫GEM、GOMC、TARA對比，EEMC中超85%的物種為獨(dú)有新類群。在冰凍圈、深海、高鹽環(huán)境中，新物種占比均超60%，極大拓展了人類對地球生命邊界的認(rèn)知。

EEMC基因組的環(huán)境分布及其物種水平聚類

02

百萬級生物合成基因簇：

解鎖天然藥物“寶藏庫”

微生物能產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，關(guān)鍵在于它們體內(nèi)的生物合成基因簇。研究團(tuán)隊(duì)從EEMC資源庫中系統(tǒng)挖掘出163,693個生物合成基因簇（BGCs），歸為6萬余個基因簇家族，其中58.68%為全新家族，顯示極端微生物具備極強(qiáng)的天然產(chǎn)物合成潛力。這也意味著，人類又解鎖了一個從未探索過的天然藥物“寶藏庫”。

在這些基因簇中，核糖體合成與翻譯后修飾肽（RiPPs）占比最高（28.60%），是抗菌肽的理想來源。另外，深海與冰凍圈環(huán)境貢獻(xiàn)超57%的 BGCs，成為新型活性物質(zhì)的核心來源。更特別的是，99.72% 的古菌來源的BGCs為古菌獨(dú)有，這為抗生素發(fā)現(xiàn)開辟全新方向。

EEMC基因組的新穎性、系統(tǒng)發(fā)育分布及其生物合成潛力

03

AI精準(zhǔn)篩選：

84%候選肽具抗菌活性，強(qiáng)效攻克耐藥菌

為了從海量候選基因中快速篩選出優(yōu)質(zhì)抗菌肽，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新搭建蛋白質(zhì)大語言模型驅(qū)動的Metagenomics-AI（MAI）框架，同步預(yù)測多肽的抗菌活性與細(xì)胞毒性，打破了傳統(tǒng)模型依賴已知序列、忽視毒性的瓶頸。

用于預(yù)測低毒性抗菌肽的MAI模型的框架和性能

• 從1萬多個核心肽中精準(zhǔn)篩選出3,032個低毒候選抗菌肽（cAMPs）；

• 化學(xué)合成100條肽段，84%顯示抗菌活性，50條測試均為低毒；

• 6條抗菌肽表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，對多重耐藥菌具有顯著抑制作用，包括鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和糞腸球菌等臨床重要病原體。其中，cAMP_81表現(xiàn)最優(yōu)，其對耐藥鮑曼不動桿菌的最低抑菌濃度低至16μM，抗菌效果優(yōu)于目前已發(fā)表的抗菌肽。

研究驗(yàn)證顯示，這類抗菌肽通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜發(fā)揮作用，并且連續(xù)30天誘導(dǎo)也不易產(chǎn)生耐藥性，兼具高效、安全、低耐藥優(yōu)勢。

cAMPs的抗菌活性、二級結(jié)構(gòu)表征和耐藥性演變結(jié)果

華大生命科學(xué)研究院陳海新副研究員表示：“本次成果是中國在極端環(huán)境微生物與AI藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的標(biāo)志性突破，為生物醫(yī)藥與生態(tài)保護(hù)提供核心支撐。未來，團(tuán)隊(duì)將結(jié)合長讀長測序、AI結(jié)構(gòu)預(yù)測與合成生物學(xué)，持續(xù)挖掘極端微生物的極端酶、活性代謝物等資源，為新型抗生素研發(fā)、工業(yè)生物技術(shù)、生態(tài)環(huán)境保護(hù)提供源頭創(chuàng)新支撐，助力應(yīng)對全球耐藥性挑戰(zhàn)。”

該成果由三亞華大生命科學(xué)研究院主導(dǎo)，聯(lián)合國內(nèi)外7家單位協(xié)同完成，得到海南省重大科技項(xiàng)目、三亞崖州灣科技城項(xiàng)目、海南省青年自然科學(xué)基金項(xiàng)目等支持。目前，EEMC數(shù)據(jù)庫已在CNGBdb公開共享，代碼與模型在 Zenodo、GitHub開放，為全球科研提供免費(fèi)“數(shù)字資源庫”。

三亞華大生命科學(xué)研究院江浦滋博士、梁正佼、石靜雅，華大生命科學(xué)研究院歐洲分院Vladimir Kovacevic為該論文的共同第一作者。三亞華大生命科學(xué)研究院岳震、陳海新，大連理工大學(xué)薛闖教授，武漢華大生命科學(xué)研究院殷鵬為論文的共同通訊作者。

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