Nat Cell Biol | 劉珊珊等揭示SLC33A1維持內質網氧化還原穩態的機制

內質網（ endoplasmic reticulum,ER）是分泌蛋白和膜蛋白折疊與成熟的場所，而這些蛋白在折疊過程中往往依賴正確的二硫鍵形成。為了支持這一過程， ER 腔內維持著一個相對氧化的環境，這一點與以還原環境為主的細胞質和線粒體形成鮮明對比。盡管這一特征早已被廣泛認識，但一個始終沒有被清楚回答的問題是：細胞究竟如何建立并維持 ER 特有的氧化還原狀態 。

谷胱甘肽被認為是細胞中最重要的氧化還原緩沖體系之一。在細胞質和線粒體中，它主要以還原型（GSH）存在，而在 ER 中則相對富集氧化型（GSSG）。這種差異提示，谷胱甘肽體系在塑造 ER 環境中發揮關鍵作用，但 ER 內部 GSH 與 GSSG 之間的平衡是如何被維持的，一直缺乏明確的分子機制 。

2026年4月17日， 來自洛克菲勒大學K?van? Birsoy實驗室和紀念斯隆凱特琳癌癥中心Richard Hite實驗室的研究團隊 （ 共同一作為劉珊珊和Mark Gad ） 聯合在Nature Cell Biology上發表了 文章SLC33A1 exports oxidized glutathione to maintain endoplasmic reticulum redox homeostasis，系統揭示了SLC33A1作為內質網GSSG外排轉運體的核心功能。

在這項工作中， 研究人員 首先建立了一種快速免疫純化內質網的方法 (ER-IP) ，使得可以在較高時間分辨率下獲得 ER 特異性的蛋白質組和代謝物信息。借助這一平臺， 研究人員 能夠直接觀察 ER 腔內代謝物的分布，并將其與遺傳擾動相結合，從而系統地尋找參與 ER 氧化還原調控的關鍵因子 。

在此基礎上， 研究人員 結合 ER-IP 和 CRISPR 篩選鑒定出 SLC33A1 是調控 ER 谷胱甘肽穩態的關鍵因子。進一步研究表明，SLC33A1 定位于內質網膜， 其缺失會導致 GSSG 在 ER 腔內積累導致 ER 過度氧化。進一步地， 研究人員 在 ER-IP 分離得到的 ER 以及體外脂質體重構體系中分別進行了 transport assay，結果一致表明 SLC33A1 可以直接介導 GSSG 的跨膜轉運，結合起缺失導致 GSSG 在 ER 中積累，從而確立其作為 ER 中 GSSG 外排轉運體的功能。

為了理解SLC33A1的分子基礎， 研究人員 與 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的 Richard Hite 實驗室合作，解析了 SLC33A1 與 GSSG 結合狀態下的冷凍電鏡結構，并結合分子動力學模擬分析了其底物識別與相互作用模式，鑒定出決定轉運活性的關鍵位點。進一步地， 研究人員 還利用這些結構信息解釋了部分疾病相關突變可能如何損害SLC33A1的轉運功能，從而為理解其致病機制提供了分子層面的依據。

在功能層面， 研究人員 發現ER氧化還原狀態需要被精細調控，而不是簡單地維持一個持續增強的氧化環境。當SLC33A1缺失導致GSSG在ER中積累時，ER會進入一種過度氧化的狀態，使蛋白二硫鍵異構酶 （ PDI）更偏向氧化形式。這樣一來，ER雖然仍然能夠促進二硫鍵形成，卻會削弱對錯誤二硫鍵的重排和校正能力。換句話說，ER中的問題并不只是“能不能形成二硫鍵”，而是“能不能把二硫鍵配對正確”。這種proofreading能力的下降會使錯誤折疊蛋白逐漸積累，進而誘導內質網應激，并增強細胞對ER相關降解通路的依賴。這些結果提示，ER需要維持一個適中的氧化環境，才能同時支持二硫鍵的形成與后續的校正，從而保證蛋白高效而準確地成熟

值得注意的是， SLC33A1 的生物學意義可能并不局限于維持基礎細胞穩態。既往研究表明， SLC33A1 功能缺失突變可導致罕見遺傳病 Huppke–Brendel syndrome ，提示其在機體發育和組織功能維持中的重要作用。與此同時，在腫瘤背景中， SLC33A1 對特定腫瘤細胞生長非常重要。例如，在 KEAP1 突變的肺腺癌中，腫瘤細胞對 SLC33A1 存在依賴，而在 EGFR 突變或高表達的肺癌中， SLC33A1 的失活可以顯著增強細胞對 EGFR 抑制劑的敏感性。這些結果提示， SLC33A1 相關通路可能在腫瘤治療中具有一定的轉化潛力 。

總體而言，這項工作從跨膜轉運的角度明確了ER谷胱甘肽穩態的調控機制。SLC33A1作為GSSG外排轉運體，在維持ER氧化還原平衡中發揮核心作用，也為理解細胞器代謝如何支撐蛋白折疊與質量控制提供了一個清晰的分子框架。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01922-y

制版人： 十一

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