Cell?|?腸道微生物組與免疫系統協同定義健康人群的干擾素設定點

撰文 |Sure

人與人之間的免疫系統存在顯著差異，這些差異會影響對感染的易感性、疫苗的應答強弱、癌癥免疫治療的反應以及自身免疫病免疫抑制治療的反應【1-5】。過去的人群研究已經提示，免疫差異的主要來源往往不是遺傳，而是非遺傳因素，也就是環境、生活史、微生物暴露等因素【6-8】。這就引出一個關鍵問題：健康人的免疫基線為什么不同？這些差異是否與腸道微生物組有關？腸道微生物組早已被證明能影響免疫系統，但過去的證據主要來自三類模型。第一類是疾病模型，例如在癌癥免疫治療中，不同的微生物組特征與免疫檢查點抑制劑療效相關；在自身免疫病中，微生物及其代謝物會影響治療反應。第二類是疫苗模型，腸道菌群可以像天然佐劑一樣增強疫苗免疫原性。第三類是在無菌動物或抗生素處理模型中，研究者發現微生物組可以影響免疫細胞發育、免疫閾值和抗病毒能力。目前，一個關鍵空白是健康人在穩態下，免疫狀態與微生物組之間到底如何協調互作的仍不清楚？

近日，來自美國加州大學舊金山分校的Matthew H. Spitzer課題組與合作者在Cell上發表了論文Immune-microbiome coordination defines interferon setpoints in healthy humans。本研究發現在健康人群中存在一種由腸道微生物組功能及其代謝物與免疫系統協同塑造、并在個體內長期穩定的干擾素基線設定點，它體現為特定免疫細胞狀態和干擾素相關轉錄程序的系統性差異。

基于前文介紹的背景和空白，作者想要解決的是在健康人群中存在的個體免疫差異是否與穩態下的腸道微生物組協同變化。他們首先通過建立健康人群多組學圖譜，發現健康人內部存在哪些主要的免疫差異。作者招募了110名健康參與者，采集血液、糞便，調查健康、飲食和病史等信息。然后對多個層面進行檢測，包括外周血單核細胞免疫表型、血漿可溶性因子、糞便宏基因組和代謝組。結果顯示健康人之間的免疫和微生物組差異都很大，大多數免疫細胞簇在不同個體之間頻率差異明顯，不同個體的免疫細胞轉錄狀態也差異很大。宏基因組結果顯示，不同個體在菌群家族、物種水平上差異都很大。也就是說，健康人群并不存在一個高度統一的標準菌群組成，而是有廣泛的個體化差異。多組學整合后，作者找到了兩個最重要的免疫變異軸：獨立免疫變異（Independent immune variation,IIV）和免疫與微生物組伴隨變異（Immune and microbiome concomitant variation,IMCV）。IIV 主要反映免疫系統內部變化，不明顯伴隨微生物組和代謝組變化；IMCV 不僅反映免疫變化，還同時伴隨微生物組組成、通路和代謝物變化。

作者接下來繼續探究兩個免疫變異軸之間的不同。由于IIV和IMCV都涉及干擾素和炎癥相關轉錄程序，作者比較了高 IMCV 和高 IIV 個體的轉錄圖譜后發現，兩者都富集 IFN-α反應和 IFN-γ反應，但 IMCV 更強地富集一種叫做tonic-IFN反應，這是一種穩態性干擾素應答的基因程序，同時也富集prolonged-IFN反應，這是一種持續性低劑量干擾素應答程序。這說明 IMCV是一個長期存在、持續偏高的干擾素設定狀態。在細胞狀態層面，作者發現IMCV對應的是一類干擾素相關、抗原呈遞能力增強、同時促炎程序并不高的單核細胞狀態和處于一種被持續免疫信號塑形后的活化記憶狀態的T細胞。作者還把識別出的tonic-IFN特征應用到公開數據中，發現IMCV對應的IFN基線狀態與更強疫苗應答和特定腫瘤治療應答有關，這說明健康人中這種 IFN 設定點差異，可能與未來免疫干預反應方式密切相關。

最后，作者將IMCV與微生物組功能和長期穩定性連接起來，建立了一個干擾素設定點模型。通過解析與IMCV協調的微生物組功能，研究發現IMCV與一組免疫調節型微生物代謝功能相連，包括了短鏈脂肪酸、多胺、脂多糖相關合成、初級膽汁酸相關代謝等。功能層面，與IMCV關聯更強的，不是單個菌種豐度本身，而是微生物群落編碼的代謝通路和實際測得的代謝物水平。作者還對參與者進行了縱向隨訪，結果發現，在大約 20 個月后多種細胞群中的tonic-IFN、IFN-α、IFN-γ特征仍顯著相關。此外，先前發現的免疫和微生物組特征在個體內具有長期穩定性，這說明作者識別到的IMCV不是偶然短期波動，而具有明顯的個體內穩定性。因此，作者認為健康人群中存在一個相對穩定的、由免疫系統與微生物組共同定義的干擾素設定點。

總的來說，這篇文章發現在健康人群中，最重要的免疫變異之一不是隨機噪音，而是一種圍繞干擾素基線程序展開的穩態差異；其中一條關鍵變異軸與腸道微生物組的代謝功能和代謝物輸出協同變化，并且在個體內長期穩定，因此可以被理解為一種免疫-微生物組共同定義的干擾素設定點。作者把健康人群免疫差異從模糊現象提升為一個可被多組學定義的、與腸道微生物組功能緊密耦合且具有長期穩定性的干擾素設定點框架，為理解個體間疾病易感性和免疫治療反應差異提供了新見解。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.003

制版人： 十一

參考文獻

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