STTT | 天津醫科大學余鷹/申毓軍/周潔團隊開發膿毒癥免疫干預新策略

膿毒癥是由感染引發的危及生命的器官功能障礙綜合征，全球每年約5000萬病例，是重癥監護室患者死亡的主要原因。目前臨床治療主要依賴支持性措施，缺乏有效的靶向治療藥物。樹突狀細胞作為連接先天性和適應性免疫的核心調節細胞，在膿毒癥 pathogenesis 中發揮重要作用，但其功能失調的分子機制尚不明確。前列腺素作為花生四烯酸代謝產生的小分子脂質，在免疫穩態調節中具有關鍵作用，但其在膿毒癥發病過程中的具體功能仍有待闡明。

近日，天津醫科大學余鷹/申毓軍/周潔團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊發表了題為《Thromboxane receptor activation in dendritic cells mitigates sepsis by suppressing S100a8/a9-mediated neutrophil recruitment》的研究論文。該研究通過單細胞測序、條件性基因敲除小鼠和納米藥物遞送系統，揭示了血栓素受體在樹突狀細胞中調控膿毒癥免疫應答的新機制。

研究者首先通過分析膿毒癥患者外周血單細胞測序數據，發現樹突狀細胞比例與疾病嚴重程度呈顯著負相關。血栓素受體（TP）在膿毒癥患者樹突狀細胞中的表達明顯降低，且與SOFA評分負相關。在盲腸結扎穿孔和脂多糖誘導的膿毒癥小鼠模型中，樹突狀細胞特異性TP缺失導致小鼠死亡率升高、血清炎癥因子水平增加、肺血管通透性增強和肺損傷加重。將TP缺失樹突狀細胞過繼轉移至野生型小鼠同樣加重膿毒癥病情。

單細胞測序分析顯示，TP缺失樹突狀細胞導致脾臟中性粒細胞比例顯著升高。體外趨化實驗證實，膿毒癥小鼠來源的樹突狀細胞促進中性粒細胞遷移，TP缺失進一步增強這一效應。轉錄組分析發現，TP缺失樹突狀細胞中S100a8和S100a9表達顯著上調，且與膿毒癥患者樹突狀細胞中TP表達呈負相關。使用S100a8/a9拮抗劑paquinimod可消除TP缺失樹突狀細胞誘導的中性粒細胞趨化增強。

通過構建樹突狀細胞特異性S100a9敲除小鼠及TP/S100a9雙敲除小鼠，研究者證實S100a9缺失完全逆轉了TP缺失引起的小鼠死亡率升高、炎癥因子增加和中性粒細胞浸潤。S100a8/a9主要通過TLR4受體發揮作用，TLR4抑制劑Resatorvid顯著改善TP缺失小鼠的生存率，降低脾臟中性粒細胞數量，減少肺部中性粒細胞胞外陷阱形成和肺損傷，而RAGE抑制劑FPS-ZM1則無此效應。

機制研究表明，TP通過Gαβ/磷脂酶Cβ/二酰甘油信號通路激活蛋白激酶Cδ，進而促進Stat1磷酸化。活化的Stat1抑制S100a8/a9的轉錄表達。TP缺失導致PKCδ-Stat1信號通路活性降低，解除了對S100a8/a9的轉錄抑制作用。免疫共沉淀證實PKCδ與Stat1存在直接相互作用，PKCδ抑制劑rottlerin可阻斷TP激動劑誘導的Stat1磷酸化。

為開發靶向治療策略，研究者設計了可特異性結合樹突狀細胞的十二肽DCpep，并將其與TP激動劑U-46619組裝形成納米藥物DCpep-U-46619。該納米藥物在體內選擇性靶向樹突狀細胞，具有良好的生物安全性。膿毒癥小鼠在造模后2小時或24小時開始給予DCpep-U-46619治療，均顯著提高生存率，降低炎癥因子水平，減少脾臟中性粒細胞浸潤和肺部NET形成，減輕肺損傷，而這些保護效應在TP缺失小鼠中消失。

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