上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
mRNA 疫苗編碼的蛋白質可在多種轉染細胞類型中表達，例如，常用的脂質納米顆粒（LNP）遞送的 mRNA 容易靶向肝臟并富集。然而，mRNA 的細胞特異性表達如何影響免疫應答，目前尚不明確。
2026 年 4 月 29 日，西奈山伊坎醫學院的研究人員在Nature Biotechnology期刊發表了題為：mRNA vaccine immunity is enhanced by hepatocyte detargeting and not dependent on dendritic cell expression 的研究論文。
該研究表明，去除對肝細胞的靶向，能夠增強mRNA 癌癥疫苗的免疫力，且疫苗的免疫力不依賴于專職抗原呈遞細胞樹突狀細胞。
在這項最新研究中，研究團隊在脂質納米顆粒（LNP）遞送的 mRNA 疫苗中引入合成的 microRNA 靶位點（miRT），以特異性沉默專職抗原呈遞細胞（pAPC，例如樹突狀細胞）、肝細胞或肌細胞中的 mRNA 表達。
研究發現：
1、pAPC中的 mRNA 表達對于啟動抗原特異性 T 細胞并非必需；
2、肌細胞中的 mRNA 表達能誘導相當或更強的免疫應答（包括針對 SARS-CoV-2 的免疫應答），提示了抗原交叉呈遞（cross-presentation）或交叉著裝（cross-dressing）可能比 pAPC 直接表達 mRNA 更具影響；
3、肝細胞中的 mRNA 表達則會抑制抗原特異性 T 細胞應答，部分機制通過 PD-1/PD-L1 通路實現。
在攜帶表達腫瘤相關抗原（TAA）的淋巴瘤細胞的小鼠模型中，通過 miRT 技術沉默肝細胞表達的 TAA mRNA 疫苗，可增強免疫應答并減輕腫瘤負荷。這表明非 pAPC 細胞的表達能調控對 mRNA 編碼蛋白的免疫應答，而引入 miRT 可定向增強或削弱 mRNA-LNP 的免疫原性。
該研究顛覆了兩個傳統觀點——
1、傳統觀點認為，樹突狀細胞作為專業抗原呈遞細胞，直接攝取并表達抗原對于啟動 T 細胞免疫至關重要，然而，該研究顯示，其他細胞（例如肌細胞）表達抗原，隨后通過交叉呈遞或交叉著裝的方式被樹突狀細胞捕獲并提呈給 T 細胞，是啟動有效免疫的更主要途徑。
2、傳統觀點認為，疫苗遞送的抗原在任何體細胞表達都可能有益。但該研究發現，mRNA 在肝細胞中表達反而會抑制抗原特異性 T 細胞反應。關閉 mRNA 疫苗在肝細胞中的表達，能夠顯著增強疫苗的免疫效果。
總的來說，這項研究顛覆了對 mRNA 疫苗作用機制的簡單理解，并指出了通過精細調控 mRNA 的細胞特異性表達來優化疫苗設計、增強免疫效力的新策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-026-03099-z
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