Cell：浙江大學合作攻克鐵死亡「半壁江山」

鐵死亡是鐵離子依賴性調控性細胞死亡，現已成為生命醫學領域國際前沿與研究熱點，是探索生命本質、攻克重大疾病、研發原創新藥的核心突破口。細胞鐵池穩態、谷胱甘肽抗氧化、脂質過氧化三大核心軸共同決定鐵死亡的啟動、進程與轉歸。圍繞抗氧化與脂質過氧化通路，領域已發現 GPX4、FSP1 等里程碑式靶點；然而，真正居于鐵死亡上游、起到決定性驅動作用的「細胞鐵池」精密調控機制，長期未能實現關鍵突破，成為領域懸而未決的世界難題和「世界遺憾」。

北京時間 4 月 27 日，浙江大學醫學院張強研究員團隊（基礎醫學院）聯合王福俤教授團隊（公共衛生學院）、閔軍霞教授團隊（轉化醫學研究院），并攜手上海中醫藥大學附屬市中醫醫院巴乾研究員，在國際頂級期刊《細胞》（Cell）在線發表重磅研究成果，徹底破解這一長期懸而未決的科學難題。該研究首次發現細胞鐵代謝核心調控蛋白 MARCH7，揭示其通過 「雙通路總控」機制，同時抑制鐵的過量攝入與異常釋放，因此將 MARCH7 定義為「FerroGuardian 鐵衛士」，從根本上填補了鐵死亡領域上游鐵調控機制的核心空白。團隊還原創構建 MARCH7 可視化探針，并通過高內涵篩選首次鑒定出特異性小分子穩定劑 EmodAn，在兩種重大心臟疾病動物模型中展現出顯著器官保護效果，為鐵穩態失衡相關疾病的新藥研發提供了源頭創新靶點與全新策略。

浙江大學醫學院 21 級博士生黃文祥 (已畢業)、22 級博士生王睿君 (已畢業)、博士后楊鑫泉和楊雙杰為本文共同第一作者。

協同攻堅：三位科學家共筑「鐵科學」新版圖

這項系統性工程的背后，是張強研究員、王福俤教授和閔軍霞教授三位核心科學家的深度協同與優勢互補。

作為國際鐵死亡與鐵代謝領域的開創者和領軍人物，王福俤教授早在數年前就洞察到，鐵死亡研究必須從「脂質過氧化」的單一視角轉向「鐵代謝調控」的全局視野，并全球首次提出「鐵死亡信號」「FerroLipid 鐵脂調控」原創理論�！高@項工作的核心科學問題，是我們大團隊長期深耕的方向�！雇醺d教授強調，「鐵池失衡不僅僅是鐵死亡的結果，更是其原始驅動因素。找到既能感知鐵水平、又能雙向調控鐵穩態的『總開關』，是領域最核心的科學使命，更是我們的夢想。」

閔軍霞教授則從臨床轉化角度進行了整體設計：「我們不僅要發現新靶點，更要證明它可成藥。因此，我們從課題設計之初就規劃了從『機制闡明』到『藥物篩選』，再到『動物驗證』的全鏈條研究路徑�！�

而將這一宏大科研藍圖變為現實的，是張強研究員帶領的技術驅動型團隊。他主導了從多組學篩選、機制解析，到熒光探針設計、高內涵藥物篩選的全鏈條全新技術攻堅。正是依托他團隊搭建的獨特成像平臺和系統的篩選體系，MARCH7 這一全新靶點得以被發現，EmodAn 得以被成功鑒定，實現從 0 到 1 的突破。王福俤教授由衷贊嘆： 張強團隊搭建的蛋白精準篩查與成像體系，如同穿透生命迷霧的『科學之眼』，又如直抵核心機制的『攻堅利劍』，讓原本深藏的科學設想一一變為現實；而閔軍霞教授對鐵死亡本質的深刻洞察與精準把控，則如浩瀚星河中的恒久星光，指引方向、照亮前路。

正是王福俤和閔軍霞兩位教授對課題的頂層設計、系統實驗體系支撐和科學方向的精準把控，以及在應對《細胞》期刊審稿人嚴苛問題時反復斟酌、補充實驗的嚴謹態度，加之張強研究員團隊精湛的技術攻堅與系統性的實驗推進，才最終確保了這項里程碑式工作的順利誕生。三位科學家緊密協作，堪稱「戰略科學家領航+技術科學家攻堅」協同創新的典范。

三位老師照片

漫長的摸索：一位博士生「沉下心」的科研攻堅長征

重大原創科研突破，從來離不開長期的堅守與嚴謹的積淀。本研究的系統性工作，始于論文第一作者黃文祥在博士研究生階段的系統性探索。在張強研究員的指導下，他圍繞泛素蛋白酶體系統調控鐵死亡這一前沿科學問題開展攻關。研究初期，由于篩選體系與驗證方法尚未完善，關鍵科學問題的探索一度面臨瓶頸。

面對困難，黃文祥始終保持嚴謹求實、迎難而上的治學態度。他系統梳理領域進展，重新構建實驗體系與評價方法，依托泛素化組學、蛋白質組、轉錄組多組學聯合篩選策略，結合高通量功能驗證體系，經過大量重復與嚴謹比對分析，最終確證 MARCH7 為鐵死亡調控的關鍵全新因子。在后續機制解析工作中，團隊始終堅持嚴格對照、扎實驗證、可重復可追溯的科研準則，歷經反復試驗與嚴密論證，系統闡明了 MARCH7 介導鐵穩態調控、進而抑制鐵死亡的完整分子機制。正是這種甘于沉寂、精益求精、嚴謹務實的科學素養，為這項里程碑成果奠定了堅實可靠的機制基礎。

王福俤教授贊揚道：「黃文祥就是奔跑在科學創新田野上的一匹不知疲倦的千里馬駒，充滿活力、韌勁與執著，腳踏實地、一往無前，是青年人學習的樣板。」

黃文祥實驗照片

顛覆認知：發現鐵死亡的「雙柄總閥門」MARCH7

鐵死亡的發生，依賴于細胞內鐵過載所驅動的脂質過氧化。此前，科學界對鐵進入細胞（通過 TFR1 受體）以及鐵從鐵蛋白儲存庫中釋放（通過 NCOA4 介導的鐵蛋白自噬）已有基本認識 ——TFR1 和 NCOA4 堪稱鐵代謝調控的兩員干將，但一個根本性的問題始終存在：在這兩員干將之上，是否還有一位更上游的「統帥」，能夠統一調度鐵的流入與流出？

本研究通過多組學篩選，首次鑒定出 E3 泛素連接酶 MARCH7 是鐵死亡中調控鐵代謝的關鍵分子。進一步的深入探索中，團隊逐漸明晰了 MARCH7 蛋白在細胞鐵死亡中的精密雙通路調控機制：它一方面通過泛素化降解 NCOA4 蛋白來螯合鐵離子；另一方面泛素化 TFR1 蛋白并控制其空間轉位來抑制鐵離子的吸收，最終以一種「上游總閥門」的模式操控細胞內鐵穩態。這一發現為理解細胞如何主動限制鐵過載以抵御鐵死亡，提供了全新的分子機制。

MARCH7 介導鐵代謝和鐵死亡的機制分析

開拓藍海：為 First-in-class 原創新藥提供源頭核心靶點

長期以來，鐵死亡領域藥物研發局限于脂質過氧化下游抑制（如 Ferrostatin1），靶點單一、轉化受限。MARCH7 的原創發現，徹底打破困局，開辟 「上游調控鐵穩態、主動防御鐵死亡」全新賽道，實現研發從 「被動抑制」到 「主動修復」的范式革新。

「我們的研究深化了鐵在鐵死亡中的核心調控認知�！归h軍霞教授強調，「MARCH7 作為鐵穩態雙通路總控開關，是全新原創靶點，為 First-in-class 藥物研發奠定堅實基礎。」

依托該發現，團隊通過高內涵篩選，從上千個天然產物中首次鑒定出特異性小分子 EmodAn，可高效穩定 MARCH7、抑制其降解。在阿霉素誘導性心肌病、心肌缺血再灌注損傷兩種重大心臟疾病模型中，EmodAn 療效顯著優于 Ferrostatin1，可顯著減輕心肌損傷、降低死亡率。

這一突破證實，靶向激活內源性「鐵衛士」MARCH7，是更上游、高效、安全的干預策略，可廣泛應用于鐵穩態失衡相關重大疾病，為全球原創新藥研發開辟全新賽道，具備重大臨床轉化價值。

開創未來：從「浙大鐵力量」到全球引領

《Cell》的匿名評審專家對該研究給予高度評價：「我相信這些發現將引發廣泛關注，將促進 MARCH7 在鐵死亡中作用的進一步研究�！埂冈撗芯繜o疑為鐵死亡提供了全新機制見解，作者們付出的巨大努力值得充分肯定�！�

「這項研究是典型的浙大協同創新模式�！箯垙娧芯繂T表示，在王福俤教授、閔軍霞教授的戰略布局與統籌下，技術團隊充分發揮專業優勢，三方深度聯動、優勢互補，構建起 「臨床問題導向 — 基礎機制闡明 — 靶點挖掘 — 藥物篩選驗證」的全鏈條研究體系，實現了從基礎研究到臨床轉化的無縫銜接。目前，合作團隊正圍繞更前沿、更系統、更具突破性的科學問題，持續推進深度協同創新。

王福俤教授指出：「這項研究的價值，遠不止于發現一個新分子、揭示一套新機制，更從根本上重塑了鐵死亡領域的認知格局。我們首次找到調控鐵穩態失衡的上游『總開關』——MARCH7，證實細胞可通過主動調控鐵代謝、遏制鐵過載來抵御鐵死亡，標志著鐵死亡研究正式從『脂質單一調控』的單核驅動時代，邁入『鐵穩態調控 + 脂質調控』的雙核協同時代。這一突破，必將改寫全球鐵死亡及相關疾病的研究范式與教科書體系�！�

閔軍霞教授由衷感慨：「從臨床轉化來看，這一突破徹底打破傳統研發瓶頸，為鐵穩態失衡相關疾病開辟了全新藥物賽道。相較于以往被動抑制脂質過氧化，我們如今可激活細胞自身鐵穩態調控能力，實現更上游、更精準、更安全的干預。團隊已成功鑒定首個 MARCH7 特異性小分子穩定劑 EmodAn，并建成『臨床需求 — 分子機制 — 靶點發現 — 藥物篩選 — 動物驗證』的全鏈條創新體系。下一步，我們將全力推進臨床前研究與臨床試驗，力爭把這項原創成果轉化為真正惠及患者的新藥，為重大疾病防治貢獻中國智慧與浙大力量。」

團隊合影照片

該項研究由浙江大學醫學院張強研究員、王福俤教授、閔軍霞教授、上海中醫藥大學附屬市中醫醫院巴乾研究員，山東博觀成像生物科技有限公司吳軍兵博士擔任共同通訊作者。浙江大學醫學院 2021 級博士生研究生黃文祥、2022 級博士生研究生王睿君，博士后楊鑫泉和楊雙杰為共同第一作者。本研究得到了南京大學醫學院劉志紅院士、浙江大學基礎醫學院徐浩新教授和浙江理工大學付彩云教授的指導支持，以及浙江凱萊普公司孔子青博士和浙江大學醫學院附屬第一醫院博士后孟凡超的大力幫助。本研究獲得了多項國家自然科學基金、上海市東方英才拔尖計劃，中國博士后面上基金和浙江大學基礎醫學院院長基金等項目的資助。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00388-0

全文限時免費下載：
https://authors.elsevier.com/c/1m-seL7PXy2ke

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