2026年4月23日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力、趙洪云教授牽頭，聯(lián)合全國18家中心，在國際醫(yī)學(xué)頂級期刊《細(xì)胞·癌癥》(Cancer Cell)在線發(fā)表了題為“JYP0322：高選擇性、可入腦、克服G2032R耐藥的新一代ROS1抑制劑”的研究結(jié)果（點擊文末閱讀原文查看）。該研究聚焦ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌治療中長期懸而未決的耐藥突變、腦轉(zhuǎn)移及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性三大難題，以中國原研藥物JYP0322的突破性數(shù)據(jù)，宣告了在全球ROS1靶向治療領(lǐng)域里國產(chǎn)創(chuàng)新藥的全球競爭力。

JYP0322的臨床前研發(fā)、首次人體臨床試驗均由中國企業(yè)、中國研究者完成。該藥物采用結(jié)構(gòu)優(yōu)化的宏環(huán)化合物，克服G2032R耐藥靶點，具有極低的TRKA活性，可高度選擇抑制ROS1融合基因同時減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等脫靶毒性；該臨床研究共納入89例患者，發(fā)現(xiàn)該藥在ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌初診初治以及多藥耐藥的患者上均展示了卓越的療效，更值得一提的是，該藥具有顯著的顱內(nèi)緩解率的同時，還觀察到較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

臨床痛點：ROS1靶向治療面臨“三大難題”

ROS1融合是非小細(xì)胞肺癌，尤其是腺癌的重要驅(qū)動基因之一。盡管既往一代藥物（如克唑替尼、恩曲替尼）及二代藥物（如他雷替尼、瑞普替尼）已陸續(xù)應(yīng)用于臨床，ROS1融合基因陽性的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后雖已顯著改善，但臨床實踐中仍面臨三大核心挑戰(zhàn)：

01

耐藥突變限制療效持續(xù)性：

G2032R突變被認(rèn)為是最難克服的“溶劑前沿突變”，該突變?yōu)镽OS1融合基因在接受靶向治療后耐藥出現(xiàn)的二次突變，無論是一代還是二代藥對該耐藥基因均束手無策。

02

腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高且治療困難：

ROS1融合的肺癌患者全程超過半數(shù)會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而多數(shù)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力有限，導(dǎo)致顱內(nèi)藥物劑量強度顯著不足。

03

脫靶毒性影響治療耐受性：

部分ROS1抑制劑存在多靶點抑制作用，尤其是對非治療靶點TRK的抑制可引發(fā)明顯神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

機制創(chuàng)新：高選擇性設(shè)計精準(zhǔn)克服耐藥突變

研究顯示，JYP0322對ROS1激酶具有極高選擇性，在廣泛激酶譜篩選中表現(xiàn)出顯著的靶向特異性。同時，該藥物對ROS1 G2032R耐藥突變保持強效抑制活性，其抑制強度與野生型ROS1相當(dāng)。

圖 JYP0322及其他ROS1抑制劑在ROS1 WT和ROS1 G2032R的激酶IC50

結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析進一步揭示，JYP0322能夠通過穩(wěn)定的分子相互作用有效適配突變后激酶結(jié)構(gòu)，從分子層面解釋了其克服耐藥的機制基礎(chǔ)。這一“結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計”策略為新一代靶向藥物開發(fā)提供了重要范式。

圖 JYP0322的作用結(jié)構(gòu)域，及抑制激酶譜

強效抗腫瘤活性：覆蓋多種突變并優(yōu)于現(xiàn)有藥物

在細(xì)胞及動物模型中，JYP0322對多種ROS1融合及耐藥突變均表現(xiàn)出顯著抑制作用。在患者來源異種移植（PDX）模型中，其抗腫瘤活性達到甚至優(yōu)于當(dāng)前臨床應(yīng)用的ROS1抑制劑。值得關(guān)注的是，在G2032R突變驅(qū)動模型中，JYP0322表現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有同類藥物的抗腫瘤效果，顯示出潛在的臨床替代優(yōu)勢。

圖 在ROS1及ROS1 G2032R突變臨床前模型中，JYP0322和其他ROS1抑制劑的療效

突破腦轉(zhuǎn)移治療瓶頸：優(yōu)異中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透能力

研究進一步證實，JYP0322具有良好的血腦屏障穿透能力。在腦轉(zhuǎn)移動物模型中，該藥物可顯著抑制顱內(nèi)腫瘤生長并延長生存時間。藥代動力學(xué)研究顯示，其腦脊液暴露水平接近血漿水平，為臨床腦轉(zhuǎn)移治療提供了有力支持。

圖 臨床前模型中，JYP0322的血漿和腦脊液濃度變化圖

臨床驗證：I期研究展現(xiàn)卓越療效與安全性

在充分的臨床前研究基礎(chǔ)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授牽頭，聯(lián)合了國內(nèi)18個合作醫(yī)院，開展了JYP0322的首次人體臨床試驗。經(jīng)過篩選，最終89例患者符合條件接受了JYP0322治療，其中20例患者在劑量遞增隊列接受了從低到高不同劑量給藥，69例患者進入了劑量擴展階段接受了固定的推薦給藥劑量。在這89例患者中，24例患者為從未接受過ROS1 TKI治療的患者，41例接受過1種TKI治療，24例接受過兩種或以上TKI治療后耐藥。

圖 研究流程圖

在納入89例ROS1融合非小細(xì)胞肺癌患者的I期臨床研究中，JYP0322表現(xiàn)出令人鼓舞的療效。主要研究結(jié)果顯示：1.初治ROS1融合基因患者客觀緩解率（ORR）達95.7%；2.既往多個TKI治療耐藥后的患者經(jīng)過JYP0322治療后客觀緩解率仍達57.1%；3.針對既往經(jīng)治并且存在頑固G2032R耐藥突變的患者客觀緩解率達77.8%；4.腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)客觀緩解率達 55.6%。

圖 初治ROS1融合患者療效瀑布圖

圖 經(jīng)治ROS1融合患者療效瀑布圖

在典型案例中，腫瘤縮小的影像圖無論是ROS1-TKI初治患者，ROS1經(jīng)治患者，還是存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，JYP0322均可大幅度縮小腫瘤，從而大大減輕患者的腫瘤負(fù)荷并延長無疾病進展生存期。

圖 ROS1治療前后經(jīng)典影像

在安全性方面，JYP0322整體耐受性良好，尤其是與TRK相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。

表：JYP0322的主要治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件

研究意義：推動ROS1靶向治療進入“精準(zhǔn)+低毒+可入腦”新時代

本研究從分子設(shè)計到臨床驗證，系統(tǒng)展示了JYP0322在克服耐藥突變、改善腦轉(zhuǎn)移控制及優(yōu)化安全性方面的綜合優(yōu)勢，標(biāo)志著ROS1靶向治療向更精準(zhǔn)、更安全、更具中樞控制能力的方向邁進。該研究以原創(chuàng)結(jié)構(gòu)設(shè)計為核心，實現(xiàn)了關(guān)鍵耐藥突變的精準(zhǔn)克服，體現(xiàn)了我國在高端靶向藥物研發(fā)領(lǐng)域的持續(xù)突破。其成功轉(zhuǎn)化有望推動國產(chǎn)創(chuàng)新藥在國際舞臺上的進一步競爭與引領(lǐng)。

目前，一項在既往接受ROS1-TKI治療后的ROS1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中評價JYP0322對比含鉑化療的有效性和安全性的隨機、開放、多中心、III期研究正在積極推進中。期待JYP0322的后續(xù)結(jié)果，未來造福更多腫瘤患者。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授、黃巖教授為該文章的通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心馬宇翔副主任醫(yī)師、楊云鵬主任醫(yī)師、趙媛媛主任醫(yī)師、薛錦慧博士、河南省腫瘤醫(yī)院高方方教授，山東省腫瘤醫(yī)院王琳琳教授為論文的第一作者。

主要研究者

通訊作者 張力教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任導(dǎo)師、博士生導(dǎo)師、二級教授、肺癌首席專家，國家杰出醫(yī)師，國家重點研發(fā)計劃“肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”項目首席科學(xué)家，國家衛(wèi)健委能力建設(shè)與繼續(xù)教育中心腫瘤專家委員會肺癌組組長。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）常務(wù)理事、CSCO免疫治療專家委員會主任委員、CSCO非小細(xì)胞肺癌專家委員會、腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會（CACA）理事、CACA腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會主任委員、CACA小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員。第22屆吳階平﹣保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎（吳﹣楊獎）獲得者、廣東省特支計劃杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才。以第一或通訊作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Cancer Cell等期刊發(fā)表論著。

通訊作者 趙洪云教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心抗腫瘤新藥I期病房主任，臨床研究部副主任。教授，二級主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。創(chuàng)新藥研發(fā)國家科技重大專項首席科學(xué)家，中國藥學(xué)發(fā)展獎突出成就獎獲得者。教育部重點實驗室、華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI。中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會秘書長，廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會肺癌精準(zhǔn)治療及臨床研究專委會主任委員，廣東省醫(yī)學(xué)會臨床研究專委會主任委員，以第一或通訊在Nature medicine、Nature Reviews Clinical Oncology、Lancet Oncology 、Cancer cell、STTT、 JHO、CMI、JTO、CCR、Cell reports medicine等雜志發(fā)表SCI論文八十余篇；主持多項國家科技重大專項、國家自然科學(xué)基金重點及面上項目和廣州市重點研發(fā)計劃項目；獲廣東省科技進步一等獎，中國抗癌協(xié)會科技獎一等獎；廣東省杰出青年人才，嶺南名醫(yī)，羊城好醫(yī)生。

第一作者 馬宇翔副主任醫(yī)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師主攻方向：肺癌、鼻咽癌等實體腫瘤新藥研發(fā)。廣東省臨床醫(yī)學(xué)會肺癌精準(zhǔn)治療與臨床研究專業(yè)委員會秘書廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)青年委員會委員以（共同）第一作者在Nature medicine、Lancet Oncology 、Cancer cell身份發(fā)表SCI論文30篇主持一項國家自然科學(xué)基金，一項省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金和一項省衛(wèi)生廳基金，參與多項國家級、省級、市級科研項目。

來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號

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