上海
近日，《自然》期刊發表了一項來自德國亥姆霍茲慕尼黑中心等多家研究機構的突破性研究成果。科學家們成功研發出一種名為“GLP-1—GIP—lanifibranor”的創新型藥物分子，它能夠同時作用于體內的5個關鍵靶點。
其中，GLP-1—GIP部分負責激活細胞表面受體，幫助藥物進入靶細胞并促進減重；lanifibranor則能精準在細胞內調節脂肪和糖代謝。在小鼠實驗中，這一策略展現出顯著的減肥和降糖效果，為肥胖癥和2型糖尿病的治療帶來了全新的希望。
要理解這項突破，我們需要先了解兩類重要的藥物靶點。
第一類是腸促胰素受體，包括GLP-1受體和GIP受體。它們是體內天然的“血糖調節器”。當我們進食后，腸道會分泌GLP-1和GIP這兩種激素，它們能刺激胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空。近年來涌現的減肥藥，例如司美格魯肽和替爾泊肽正是模擬了這些激素的作用。
第二類是PPAR核受體家族，它包括PPARα、PPARγ和PPARδ三大成員。它們能夠調控大量與糖脂代謝、炎癥反應相關的基因。而lanifibranor是一種針對PPARα/γ/δ的三重激動劑，目前正在進行治療代謝相關脂肪性肝炎的臨床試驗。然而，這類藥物可能導致體重增加、水腫等副作用。
那么，能否有方式將這兩類藥物的優勢結合起來，同時規避各自的缺點呢？這項研究給出了肯定的答案。
圖片來源：123RF
研究團隊采用了一種巧妙的化學方法，他們將lanifibranor共價連接到一個已經優化好的GLP-1-GIP雙激動劑多肽骨架上，形成了一個全新的單分子GLP-1—GIP—lanifibranor。
這個設計的精妙之處在于可以實現靶向遞送。GLP-1-GIP部分負責準確定位，它們帶著lanifibranor定向進入那些表面擁有GLP-1或GIP受體的細胞。這樣一來，lanifibranor只在需要的地方發揮作用，避免了全身給藥帶來的副作用。事實上，使用這種偶聯方式后，實現改善肝臟代謝所需的lanifibranor用量僅為傳統劑量的近七千分之一。
在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，這一新分子展現出了顯著的治療優勢。與單獨使用GLP-1-GIP或司美格魯肽相比，新型分子使小鼠體重下降得更明顯，而且這種效應主要來自于脂肪的減少。治療期間，小鼠的進食量明顯減少。
分析顯示，小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性均得到顯著改善，新分子能更有效地抑制肝臟的內源性葡萄糖生成。此外，新分子顯著降低了肝臟的甘油三酯水平，并改善了肝功能指標。令人驚喜的是，它沒有引起傳統PPAR激動劑常見的貧血、體液潴留等問題。
圖片來源：123RF
從機制上來看，新分子的減肥效果依賴于GLP-1和GIP兩個受體。在敲除任何一種受體的肥胖小鼠中，新分子的減重效果都會大打折扣。而改善血糖控制，則主要歸功于其攜帶的PPARδ激動劑。當使用其他藥物阻斷PPARδ功能后，新分子的降糖效應就會消失。
分析顯示，該藥物在肝臟、脂肪和肌肉組織中引發了數千個基因表達的變化，主要集中在抗炎、脂質代謝、氧化磷酸化和細胞周期調控等關鍵通路上。
這項研究開辟了一個全新的藥物設計思路，將腸促胰素類多肽藥物與調節代謝通路的核受體小分子藥物相結合，通過靶向遞送實現“1+1>2”的協同效應。當然，這還只是臨床前研究的結果。在小鼠身上觀察到的驚人療效，能否安全地在人類身上重現，還需要經過嚴格的人體臨床試驗驗證，這也是研究團隊計劃未來繼續推進的方向。
參考資料：
[1] Liskiewicz, D., Novikoff, A., Khalil, A. et al. GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10427-5
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