手性分子的立體發(fā)散性合成在不對稱催化、藥物研發(fā)與農(nóng)化分子設(shè)計(jì)中始終占據(jù)核心地位. 不同對映體因在三維空間中的構(gòu)型不同, 往往體現(xiàn)出完全不同的生理性質(zhì), 從靶點(diǎn)結(jié)合方式到代謝路線均可能呈現(xiàn)顯著差異, 這直接影響化合物的生物功能、藥理效應(yīng)甚至毒性表現(xiàn) [1] . 因此, 能夠根據(jù)需求構(gòu)建全部可能立體異構(gòu)體尤其重要, 它不僅能加速先導(dǎo)化合物篩選, 更直接關(guān)系到復(fù)雜活性分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與構(gòu)效關(guān)系研究. 然而, 在單一反應(yīng)中構(gòu)建含有多個(gè)非環(huán)立體中心的骨架仍是一項(xiàng)長期未解的挑戰(zhàn), 特別是當(dāng)兩個(gè)立體中心并非鄰位, 而是相隔1,3-或1,4-位置的非相鄰關(guān)系時(shí), 難度顯著增加. 此類“遠(yuǎn)距離立體控制”問題因涉及多步構(gòu)型傳遞、過渡態(tài)能量差微弱、金屬中心與底物相對空間關(guān)系不斷變化等因素, 使傳統(tǒng)策略難以勝任.

過去十余年中, 相鄰1,2-立體中心的精確構(gòu)筑得到了快速發(fā)展, 各類金屬催化加成、環(huán)化與串聯(lián)合成策略層出不窮. 然而在非相鄰立體中心方向, 相關(guān)研究仍處于發(fā)展早期階段, 大多數(shù)方法通常只能獲得兩種相對立體構(gòu)型中的一種, 遠(yuǎn)未達(dá)到“可隨意構(gòu)建全部立體異構(gòu)體”的理想狀態(tài). 為拓展立體化學(xué)空間, 一些研究者提出了“雙催化立體發(fā)散”策略 [ 2 ~ 6 ] , 即利用兩種完全不同的手性催化劑分別控制兩個(gè)立體中心的構(gòu)型, 使得通過組合兩類催化劑, 可以構(gòu)建全部四種立體異構(gòu)體. 從概念上講, 該策略能夠?qū)崿F(xiàn)立體信息的獨(dú)立控制, 但在實(shí)際運(yùn)行中存在明顯瓶頸: 兩個(gè)催化劑需要在同一反應(yīng)體系中保持穩(wěn)定活性, 而催化劑之間常出現(xiàn)配體交換、金屬競爭或相互抑制的問題; 此外, 兩套手性環(huán)境與底物之間的協(xié)同作用往往難以精確匹配, 使得反應(yīng)窗口非常狹窄, 能適用的底物與反應(yīng)類型十分有限. 因此, 即便已有代表性成功案例, 它們大多局限于環(huán)狀手性中心或軸手性體系, 對于柔性鏈狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)建遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠普適( 圖1(a) ). 基于上述局限性, 亟需發(fā)展能夠在單一催化體系中實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程多立體中心精確構(gòu)筑的新策略.

圖 1 非相鄰立體中心的立體發(fā)散構(gòu)筑. (a) 雙催化策略: 精準(zhǔn)合成各立體異構(gòu)體. (b) 本研究設(shè)計(jì): 鏈行走策略實(shí)現(xiàn)非相鄰立體中心的立體發(fā)散構(gòu)筑. (c) 本工作: 鎳催化三取代烯烴遷移氫烷基化. 圖片來自參考文獻(xiàn) [11]

要解決這一難題, 需要突破傳統(tǒng)“局部立體誘導(dǎo)”的思路, 讓催化劑具有在碳鏈上“移動”的能力, 使其能夠在一個(gè)反應(yīng)通道中連續(xù)完成不同位置的立體控制任務(wù). 鏈行走(chain walking)策略的興起正為此提供了全新的可能性 [ 7 ~ 10 ] . 鏈行走的核心是金屬-烷基中間體經(jīng)由連續(xù)β-H消除與再插入步驟沿烷基鏈遷移, 使金屬能夠從烯烴原始加成點(diǎn)移動到更遠(yuǎn)的位置. 在合適的設(shè)計(jì)下, 這一遷移行為既可用于調(diào)控碳鏈上不同位置的反應(yīng)活性, 也可成為實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程立體中心構(gòu)建的關(guān)鍵步驟. 特別是對于柔性脂肪鏈結(jié)構(gòu)而言, 鏈行走提供了前所未有的立體調(diào)控自由度.

然而, 要讓鏈行走真正承擔(dān)遠(yuǎn)程立體誘導(dǎo)的任務(wù), 仍需克服多重困難. 首先, 多取代烯烴位阻較大, 與過渡金屬的配位能力弱, 使得初始的氫金屬化步驟本身就不易發(fā)生; 其次, 烯烴兩側(cè)取代基若均為一級烷基, 其立體或電子差異極小, 使得區(qū)分烯烴的前后手性面變得十分困難; 此外, 鏈行走過程中金屬不斷遠(yuǎn)離手性配體所在的局部環(huán)境, 使得初始立體信息的保留和傳遞變得更加困難; 最后, 金屬遷移至遠(yuǎn)端后還需完成一個(gè)具有高對映選擇性與非對映選擇性的交叉偶聯(lián)步驟, 而這一過程同時(shí)涉及區(qū)域選擇性與立體選擇性的雙重挑戰(zhàn), 并且初始生成的手性中心可能會對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生不利的偏向性. 因此, 要實(shí)現(xiàn)“單催化劑—多立體步驟”的概念式反應(yīng), 需要從催化劑結(jié)構(gòu)、配體選擇、底物設(shè)計(jì)和反應(yīng)動力學(xué)等多方面實(shí)現(xiàn)精巧配合.

基于上述思考, 我們設(shè)計(jì)了一種結(jié)構(gòu)簡單但功能多元化的鎳催化體系, 通過單齒導(dǎo)向基元與手性配體的協(xié)同作用, 使整個(gè)遷移官能化過程保持清晰的立體誘導(dǎo)軌跡. 該體系能夠?qū)崿F(xiàn)三取代烯烴的不對稱遷移氫烷基化反應(yīng), 在單一反應(yīng)體系中構(gòu)筑含1,3-或1,4-非相鄰立體中心的三維非環(huán)骨架, 并且能夠通過簡單調(diào)控烯烴的 E / Z 幾何構(gòu)型與配體的 R / S 絕對構(gòu)型, 獲得全部四種立體異構(gòu)體. 這是鏈行走領(lǐng)域首次明確展示的正交立體調(diào)控模式, 相關(guān)研究成果日前發(fā)表于 Nature Chemistry [11] . 密度泛函理論(DFT)進(jìn)一步證明, 催化劑在整個(gè)反應(yīng)循環(huán)中連續(xù)介導(dǎo)氫金屬化、β-H消除、烯烴再插入及末端交叉偶聯(lián)等多個(gè)立體專一步驟, 每個(gè)步驟均受到催化劑手性環(huán)境的影響, 從而使非相鄰立體中心的形成具備高度可控性.

總體而言, 這一鏈行走主導(dǎo)的鎳催化體系不僅在策略層面突破了傳統(tǒng)立體誘導(dǎo)的局限, 也為遠(yuǎn)距離雙立體中心的不對稱構(gòu)建展現(xiàn)出成為更通用、可預(yù)測策略的潛力. 隨著鏈行走在其他金屬體系與官能團(tuán)化反應(yīng)中的進(jìn)一步延展, 未來有望開發(fā)出更多可構(gòu)建更長距離、多立體中心的級聯(lián)反應(yīng), 為合成化學(xué)探索更豐富的三維分子結(jié)構(gòu)提供持續(xù)動力.

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