編者按：開局時，他不是一個“好學生”，成績墊底、方向迷失，甚至被教授一次次拒之門外；然而，他的科研熱情在一次實驗失誤中被點燃，第一次感受到發現的悸動，也讓他終于意識到——科學研究正是他想做的事。清華大學生命科學學院教授俞立，從差生到科學家，這是一個被命運反復攔下又多次眷顧，始終向前的故事。

撰文 | 俞立（清華大學生命科學學院教授）

我讓老師頭疼，但也被眷顧

我于1972年在昆明出生。父親是浙江人，家里算得上書香門第——曾祖父是民國時顯貴人家的塾師，祖父在銀行做職員到經理。抗戰時期舉家遷到昆明，父親性子謹慎，極少飲酒。只記得有一回，他當火柴廠副廠長時，被敬酒的同事灌醉了，醉醺醺的狀態下嘴里反復念叨的竟是“安全第一”。他三十多歲還一直在讀書，硬是靠著云南大學的夜校，拿下了化學專業的文憑。

我母親則完全不同。她在四川長大，外祖父是當地“袍哥”大佬，家里早年經商。她天不怕地不怕，為了我們這個核心家庭，任何時候都能豁得出去。她1958年后才來的云南，雖然只讀完小學，卻硬是憑自學和歷練，后來成了廠里的醫生。她個子小小的，我生病時卻能背起我就往醫院跑；在廠里為人又熱忱堅韌，工友們沒有不服她的。當年全家要隨廠遷往云南偏遠地區，她一個人沖進軍代表的辦公室，硬是說動了對方讓我們留在昆明。

我還有個哥哥，比我大兩歲。他膽大、愛冒險，做事帶點不管不顧的混蛋勁兒，卻從小就是我堅實的靠山。我小時生性懦弱，在學?？偸芷圬摚B年紀比我小的學生都敢來招惹我，每每這時總是他沖出來護在我前面。有一回，他為了幫我，竟把欺負人的孩子鼻子給踢斷了。當然，作為霸凌者本人，他也總是欺負我——這種矛盾之于兄弟，似乎天經地義。他就是這樣，風風火火地闖禍，也熱熱乎乎地擔當。

我從沒想過要當好學生——主要是因為我本來就不是。在成長過程中，那些如今我意識到是重度ADHD的癥狀，讓我難以安靜坐定片刻，哪怕是聽最有趣的課。我一定是個讓老師頭疼的孩子，但我格外幸運：高中時，吳曉萍老師在我身上看到了我自己都沒發現的東西。她告訴我父母，我有潛力，應該去更好的學校。機緣巧合——或許還有父母的一點孤注一擲——父親很快遇到一位能幫我轉學的人。代價是我們得交學費。在上世紀80年代，當大多數中國家庭還依靠微薄收入生活時，兩千元人民幣在我少年時的認知里是個天文數字。然而我的父母毫不猶豫地動用了家里幾乎全部的積蓄。那一刻，我第一次明白了“被支持”意味著什么，它也悄然鞭策我更加努力。最終，出于對生物學畢生的迷戀和收集化石的愛好，我考入了四川大學。

被忘記蓋上的培養皿救了

但一進大學，我的方向就消失了。我逃課，學業上隨波逐流，穩居年級排名榜的末尾。直到做畢業論文——當我們被要求真正動手做實驗時——情況才有所改變。一天晚上，我心不在焉地忘記蓋上細菌培養皿。第二天早上，我的導師朱老師看著那片未經觸碰的培養皿問：“為什么沒有環境細菌生長？你培養的細菌產抗生素嗎？”就這一個問題驚醒了我。接下來的幾個月，我陷入一種科學的狂熱。每天拂曉，我懷著興奮與忐忑騎車去實驗室，急于知道前一晚的實驗產生了什么結果。那是我第一次感受到發現的悸動，也讓我終于意識到——科學研究就是我想做的事。

盡管我突然有了熱情，并且——更令人驚訝的是——在全國研究生入學考試中取得了不錯的分數，但我糟糕的本科成績依然如影隨形。本校的碩士項目基本上沒戲。最終，我被云南大學錄取，師從周云魁老師——盡管當時他正在美國訪學。這讓我急需一個能實際做實驗的地方。

又一次幸運眷顧，我得知云南省農業科學院愿意接收像我這樣的“流浪”學生。農科院生技所所長黃興奇老師接納了我，最終我在一位年輕而充滿熱情的病毒學家兼電子顯微鏡學家——張仲凱——手下工作。他帶我野外考察，教我使用電子顯微鏡，并且——在雙方都未察覺的情況下——意外地為我畢生對電鏡的癡迷打下了基礎。

到了選擇博士項目的時候，命運再次介入。一位熟人將我引薦給了楊崇林——如今他是著名的細胞生物學家，也是我的摯友——當時他是北京大學的博士生。他的建議幫助我順利完成了申請流程，我最終成為北京大學的博士生，由陳章良教授和李毅教授聯合指導。

與陳老師共事讓我明白，一個人可以既高度成功又真正享受生活——這對一個認為“受苦是工作一部分”的研究生來說，幾乎是個激進的想法。從李老師那里，我學到了更重要的東西：真正的導師意味著什么。

1999年，電腦稀缺，我進行生物信息學工作唯一可用的電腦在教授公用辦公室。李老師默默地把鑰匙交給我，讓我可以在夜里工作。那時我是個煙鬼，一天早上，整個辦公室都彌漫著我這個壞習慣留下的刺鼻氣味。同樣使用這間辦公室的一位資深教授勃然大怒。墻上明明貼著“禁止吸煙”的標識；我完全活該挨罵。

但李老師沒有責備我。相反，他帶我出去吃午飯，解釋說我們需要另找一個地方供我夜間工作，并溫和地提醒我以后要更注意規矩。他的回應對我產生的影響，比任何正式懲罰都更深。大多數教授可能會直接收回特權——或許還會加一頓訓斥。李老師選擇了耐心、信任，以及一堂關于責任的無聲課程。那一刻，我明白了導師可以是什么樣的。

2000年，我來到位于馬里蘭州貝塞斯達的美國國立衛生研究院進行博士后訓練。我先與張穎老師合作，從她那里我學會了如何高效地進行實驗——這是我盡管熱情多年卻未曾完全掌握的技能。

之后，我加入了Michael Lenardo博士的實驗室。我在他課題組度過的六年，比我科學生涯中的任何其他時期都更深刻地塑造了我。Mike（大家都這么叫他）是著名的免疫學家。而我，則完全沒有免疫學背景。然而，每當我提出一個想法——無論多么粗糙——他都會熱情洋溢地稱贊：“好主意！”通常緊接著會溫和地說：“現在，這里有幾件事你可能需要考慮一下?！比缓笏麜谐鲆恍┧伎家c，但從不直接下指令。只有在我屢次忽略他的暗示或完全跑偏后，他才會發出明確的命令。

后來，當我成為資深博士后時，他的語氣變了。他變得更嚴厲，常常在我話說一半時打斷：“不，那不對，”或者“你思考得不夠清晰?！碑敃r感覺有點突兀。但事后看來，我完全理解他的用意。在最初我缺乏信心時，他鼓勵我嘗試一切。一旦我有了經驗和扎實的論文發表記錄，他便將我視為同事，推動我進行真正的科學辯論。許多中國學生和博士后天生不傾向于公開辯論，但這卻是專業科學生活中至關重要的一部分。Mike教會了我這一點，有時甚至是“強迫”學會的。

任教清華，一批師友影響我

2008年，在做了八年博士后之后，我加入清華大學生命科學學院擔任教職。我很幸運，恰好趕上了對的時機——中國剛剛開始大力投資基礎研究。我依然記得那種超現實的感覺：就在幾個月前，我還在管理著大約兩千美元的博士后預算；突然間，我被要求協助規劃新的國家蛋白質科學中心（亦稱“鳳凰工程”）的成像設施，并就購買數千萬元的儀器做出決策。這既令人激動又讓人惶恐，但我學得很快，并且出乎意料地享受這份責任。

在清華的成長歲月里，一批導師深深影響了我。

有位導師，讓我看見遠見與行動和籌款能力的力量，也懂得信念可以鋪就更寬廣的路。

有位導師，在輕松的談笑間，以犀利的見解點醒我：何為真正的創造，何為值得追尋的問題。

有位導師，在我焦慮困惑時安靜陪伴，用一包煙的時間，教我沉穩面對壓力與情緒。

有位導師，耐心陪我逐字打磨文稿，一遍遍教我如何清晰而有力地表達思想。

有位導師，在高原徒步的沉默與遼闊中，讓我體會從容與堅持的份量。

還有位導師，以自身的生命姿態告訴我：柔軟有時，堅韌亦是一種溫柔。

他們未曾直接給我答案，卻讓我在追尋答案的路上，逐漸看清自己該成為怎樣的研究者、怎樣的人。

同樣重要的是同期入職的年輕PI們形成的緊密圈子。他們中許多人如今已是著名科學家，但那時我們只是一群努力在學術界生存的年輕人。我們常一起吃飯，甚至短暫成立了一個名為“CHO”（Chief Huyou Officer）的俱樂部。“忽悠”在中文里并非褒義詞——它暗示夸張和過度承諾——但在我們的語境中，我們開玩笑說我們的工作是“激勵”學生去實現雄心勃勃的目標。我們一起成長，相互塑造了彼此的習慣、抱負和科學風格，這些友誼至今仍是我職業生涯中最有意義的部分。

免疫學領域“敗將”，撞入細胞生物學

如前所說，我在著名免疫學家的實驗室待過六年。當我回到中國時，人們自然認為我是免疫學家。實際上，我是以細胞生物學家的身份回來的——很大程度上是因為我在免疫學上敗得太徹底了。在Mike的實驗室，我相對較快地發表了兩篇關于細胞死亡的信號通路論文。之后，我經手的幾乎每一個免疫學項目都以壯觀的失敗告終?；剡^頭看，這大概是最清晰的數據集了。

2006年，機緣再次介入，將我帶到一臺共聚焦顯微鏡前，隨后不久，我又進入NIH的Jennifer Lippincott-Schwartz和Juan Bonifacino的實驗室——兩位都是傳奇的細胞生物學家。與Jennifer交談就像試圖追趕一只飛翔的鳥。她的思維轉得太快，我得花點時間才能跟上。對于任何一組數據，她都能瞬間生成多個假設，每一個都邏輯嚴密，每一個都亟待驗證。Juan的風格則截然不同。他的反饋通常是溫和而平靜的：“立，我覺得你應該在這里加個對照，”接著是，“有篇論文你可能應該讀一下?！?/p>

在這些實驗室里，我還遇到了我的“師兄”劉偉——他現在任職于浙江大學，因其對領域的貢獻而在細胞生物學界廣受尊敬。當時我并未意識到，那段時光悄然重新定義了我的科學身份，并為我日后的一切工作奠定了基礎。

在Mike的實驗室，我做出了后來被證明是我早期職業生涯中最重要的發現之一：自噬溶酶體再生（ALR），這是細胞在長時間自噬過程中被消耗的溶酶體自我再生的過程。你可以把細胞想象成一個長期鬧饑荒的小區，里面有一個“垃圾回收站”（學名溶酶體），專門負責拆解各種廢舊物品。當小區持續挨餓時，就會發起一場“大掃除”（學名自噬），把所有破爛打包送進回收站拆成能再利用的零件。但問題來了：每拆一次垃圾，那個回收站自己也會被磨損、用廢掉。如果一直拆下去，回收站就會越用越少，最后全沒了——沒有回收站，就算垃圾打包得再整齊，也沒辦法處理。細胞怎么解決這個困境呢？它想出了一個聰明的辦法，叫做“自噬溶酶體再生”：在舊回收站還在辛苦拆垃圾的時候，它的外墻上會鼓出一個小管子，這個小管子慢慢長成一個嶄新的、干凈的回收站，然后從舊站上切下來獨立工作。這樣一來，舊站即使用報廢了，新站也已經接替上崗，大掃除就能一直持續下去。這其實揭示了一個很深刻的“自我更新”機制：細胞一邊消耗自己的工具，一邊從用舊的工具上“長”出新的工具，從而在饑荒中維持生存。這個過程用學術語言說，就是細胞在持續饑餓狀態下，溶酶體與自噬體融合形成自噬溶酶體，細胞內的廢物在此降解。但細胞不能通過犧牲其全部溶酶體庫存而無限生存。ALR通過允許新的溶酶體從自噬溶酶體上出芽形成而解決這個問題，恢復溶酶體容量，并有效重置自噬系統。

在清華建立自己的實驗室后，我早期的大部分工作集中在剖析ALR和其它自噬事件背后的分子通路上。幸運的是，我遇見了一批好學生，幸運再次降臨：我的首批研究生之一，帶著扎實的酵母生物學訓練加入了實驗室。我們共同決定，利用酵母遺傳學重新審視一些在自噬領域很大程度上被忽視的問題。這被證明是一條異常富有成果的途徑。幾年之內，我們在知名期刊上發表了數篇論文。更重要的是，這個項目讓我明白，用一個合適的實驗系統去探究一個簡單、未被充分重視的問題，可以有多么強大的力量。

通過這項工作，我也結識了一位才華橫溢、直率、外剛內柔的生物學家。我們在哺乳動物細胞中做了一小套實驗，以檢驗他觀察到的機制是否具有保守性——這項工作我最初覺得最多只在致謝里提一句就行了。他不同意，堅持將我列為共同通訊作者，并把“共一”給了在我實驗室實習的川大在讀碩士。我接受了，非常不好意思，但真心高興。這再次教育我，好的科學常常源于合作，而同僚間的慷慨有時和數據本身一樣重要。

自噬領域，在很多方面，都是一個異常美好的科學共同體。它的奠基者大隅良典（Yoshinori Ohsumi），完全符合人們的期待：樸實、睿智、善良，且惜字如金。站在他旁邊的是吉森保（Tamotsu Yoshimori）——時髦、敏銳、幽默感極佳，言語同樣極為精煉。水島昇（Noboru Mizushima）則禮貌得近乎拘謹：冷靜、疏離、精確，一位現代武士。

還有Vojo Deretic——機智、圓融、一位會開飛機的博學家。Ivan Dikic相貌英俊，聰明得嚇人，并且以不飲酒聞名——但他同時也是調制看起來和別人的酒一模一樣的無酒精飲料的專家，醒眼看醉人是他的惡癖。Sharon Tooze善良而體貼，對膜系統有著深刻、近乎直覺的理解。Harald Stenmark深邃而有洞察力，我對他有種安靜的親近感：他的妻子甄艷（Yan）恰好和我來自同一個城市。

這個領域不僅充滿了思想，也充滿了人——獨特、慷慨、令人難忘。一個夢想中的社群，一個我永不想離開的地方。

我本一心留在自噬領域，然而，命運并未與我商量。

我依然清晰地記得那一天。那是2012年，我正在瀏覽前一夜的透射電鏡圖片，忽然有個奇怪的東西吸引了我的目光。一個細胞外，有個結構看起來酷似一顆裂開的石榴。事后回想，我意識到以前也見過類似的結構——但從沒有這么多，這么清晰。有些是空的，有些部分填充，還有些塞滿了囊泡。它們太規整了，不像是細胞碎片；太大了，不像是外泌體；也太奇怪了，不容忽視。那張圖片是我開始提出一個簡單問題的時刻，這個問題將在未來多年占據我的實驗室：這到底是什么東西？

第一次看到的怪東西 | 圖源：作者提供

我們暫時稱之為“石榴體”（PLS, 某人起的）。我們分離了這些結構，進行了質譜分析，并尋找標志性蛋白。Tspan4脫穎而出。令我們驚訝的是，Tspan4不僅僅標記這些囊泡體——它還照亮了一個長長的膜管網絡，拖在遷移細胞的后面，而PLS們就像電路板上的元件一樣，位于分支點和末端。快速查閱文獻發現，這些膜管是幾十年前就被描述過的“收縮絲”。然而，PLS未被報道過。

帶有收縮絲的PLS丨圖源：作者提供

活體成像很快揭示了其中的邏輯。隨著細胞遷移，收縮絲從細胞尾部被拉出。PLS在這些絲上生長，當細胞繼續前進時，細絲斷裂，將這些結構留在身后。由于它們的形成與遷移密不可分，我們將其重新命名為“遷移體”。

與此同時，我開始講授了一門關于細胞內內膜系統的課程，以分泌途徑為核心。課程內容建立在Albert Claude, George Palade, Günter Blobel, Randy Schekman, James Rothman, Thomas Südhof, Peter Walter等先驅學者的開創性工作之上。當時我并未預料到，傳授這些基礎原理將如何深刻地塑造我后續對遷移體的研究。在我的職業生涯中，有幸與這幾位杰出科學家中的多位見面，與Randy和Peter建立了個人聯系，并得到他們多維度的幫助。

那時，我們還不知道遷移體有什么功能——甚至不知道它們是否在體內存在。10多年后的今天，同學們（包括已建立獨立實驗室的同學）的系列工作使我們清楚了，遷移體并非僅僅是胞外囊泡。那些賦予PLS獨特形態的遷移體內囊泡，實際上是源自不同運輸途徑的經典分泌囊泡；一旦被主動轉運至遷移體內，它們便通過SNARE介導的膜融合機制與遷移體膜融合而釋放分泌蛋白。當它仍同細胞連接時，遷移體表現得像一個特化的細胞器——一個建立在收縮絲上的、空間可定位的分泌平臺。只有在脫離之后，它才成為傳統意義上的細胞外囊泡。

這一區別迫使我們更廣泛地思考細胞間通訊。經典理論主要通過梯度擴散來解釋信號傳導：配體局部產生，向外擴散，通過濃度梯度引導細胞行為。這是一個優雅而強大的框架——但它有盲點。它難以解釋在劇烈的細胞遷移過程中穩定的梯度如何維持，復雜的空間模式（如血管網絡）如何形成，或者在像血流這樣的高流動環境中，有意義的信號傳導如何進行（在那里擴散幾乎會瞬間失效）。

遷移體提供了一個互補的答案。它們并非取代梯度擴散，而是在其之上增加了一個主動遞送層。當附著時，遷移體作為局部分泌樞紐；一旦脫離，它們則作為大型細胞外載體，將信號分子運輸并靶向到特定位置。在這個框架下，擴散解釋了信號如何傳播，而遷移體則解釋了信號如何被遞送、定位和穩定。這兩種機制不是競爭者——它們是合作伙伴。

要理解這個想法在生物學上是否重要，我們需要遺傳學和一個模式生物。斑馬魚被證明是理想的：透明、遺傳操作性強，而且——最方便的是——專家就在隔壁樓。第一次觀察，我們就在原腸胚形成期發現了無處不在的遷移體。當我們通過遺傳手段破壞遷移體形成時，胚胎出現了顯著的模式缺陷。當純化的遷移體能挽救這些缺陷時，爭論就塵埃落定了：遷移體不是裝飾性結構；它們是有功能的。

此時，署名“爭議”再次出現。作為共同第一作者之首、目前已在浙江大學獨立建實驗室的姜東，出自我的課題組。依照慣例，合作者應作為資深作者，但他拒絕了：“如果不是我的名字會給這篇文章帶來在斑馬魚領域的公信力，我不會署名。”這一次，我心平氣和地接受了。盡管他提議使用斑馬魚體系并基本提出了所有關鍵概念，但這終究是一篇關于遷移體的論文——這是我的孩子。

后續工作揭示了遷移體有功能的原因。遷移體富含信號分子，并在特定的解剖位置積累，作為局部信號樞紐發揮作用。后來，我們還發現它們可以轉移物質——包括mRNA——這使得它們能比經典的配體-受體信號傳導更直接地修飾受體細胞。

很幸運能在開端在場

十年過去了，許多問題依然存在。我們仍未完全理解遷移體在體內的形成是如何調控的，貨物選擇如何控制，或者它們在生理和疾病中的作用有多廣泛。但從第一張石榴樣圖片中得到的教訓一直伴隨著我。如果你看到某些不符合教科書模型的東西，不要太快移開視線。它可能不是例外——它可能是缺失的那一塊。

在致力于遷移體研究的這些年里，我非常幸運地遇到了同行的人。這個領域的發展是由一群出色的學生和博士后推動的，每個人都引領了不同的發現階段，涵蓋遷移體生物發生、力學、生理學、免疫學以及轉化應用。

同樣不可或缺的是一個廣泛而慷慨的合作者網絡，他們在遷移體研究中擔任資深或共同通訊作者，包括Michael M. Kozlov、Raya Rskin等國外老師。他們的專業知識——從發育生物學、生物物理學到先進成像技術——對于將遷移體從一個意外的超微結構觀察轉變為一個連貫的生物學框架至關重要。

一路走來，我也承接著資深學者們的鼓勵與建議——他們的信任所帶來的力量，或許比他們自己所知的更為深遠。他們曾在研究工作尚顯脆弱、方向尚未明晰的時刻，給予我至關重要的視角與點撥。有一句評論以一種更令我警醒的方式留在了記憶里。在與一位老師的一次討論中，他徑直問道：“你的工作深度在哪里？”這個問題久久縈繞。它迫使我直面自己是否過于依賴新穎性，是否有些想法未能深挖到底，是否錯將廣度當成了深度。這個問題并未在一夜之間改變我的研究，卻從此改變了我評判工作的標準。

在最近一次活動中，一位資深科學家問我：“遷移體究竟是什么？”我回答：“我不知道，但我會繼續探索?！薄@是發自內心的回答，在科學面前保持謙卑。還有許多人在關鍵時刻給予我建議或肯定，人數之多，難以在此一一列舉。

我與同輩學者們也結下了非凡的情誼。略舉幾例：有段友誼始于在巴西共享的一包香煙，而后因彼此對溶酶體的共同著迷而持續深化。還有永遠彬彬有禮的同事，我曾因滑雪事故肩膀肌腱斷裂，他親自驅車送我去機場，照料得無微不至。當然，還有像一些朋友，在更年輕的歲月里，我們曾有過許多不負責任的縱酒討論時光。此外，我常常發現，在以指導年輕同事為名的過程中，最終自己反而從他們身上學到了許多。

隨著工作推進，遷移體研究迅速加速——并非因為某個單一的突破，而是得益于學生、博士后和合作者們并行不懈的努力。實驗持續進行，想法被快速測試和摒棄，進展更多源于堅持而非靈感。發現的節奏反映了一種共同的投入：許多人一起，常常是默默地，朝著同一個尚不明確的目標推進。

如果說遷移體今天作為一個領域存在，而不僅僅是單張電鏡圖片引出的奇談，那不是因為個人的努力，而是因為這個集體的網絡。我很幸運能在開端在場；是大家推動了工作的前行。

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