2026 年 5 月 7 日， Cancer Cell 在線發(fā)表了來(lái)自 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科王紅霞教授團(tuán)隊(duì)的 題為：Cancerstem cellsorchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated no-canonical signaling pathways的 研究成果。該研究首次揭示了乳腺癌中的腫瘤干細(xì)胞（CSCs）通過(guò)富含TSPAN8蛋白的細(xì)胞外囊泡（EVs），以一種非經(jīng)典的信號(hào)通路誘導(dǎo)免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的形成，從而幫助腫瘤逃避免疫攻擊。這一發(fā)現(xiàn)為難治性 乳腺癌 的免疫治療提供了全新的聯(lián)合治療策略。

癌癥干細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及治療失敗的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。闡明CSCs如何利用 TME 對(duì)開(kāi)發(fā)持久有效的癌癥療法至關(guān)重要。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）已被用于三陰性乳腺癌治療，但耐藥問(wèn)題仍然突出。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、耐藥和免疫逃逸的核心驅(qū)動(dòng)力，但其如何重塑腫瘤微環(huán)境以逃避宿主免疫監(jiān)視，此前尚不明確。在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)大量患者樣本進(jìn)行高維單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)CSCs富集的腫瘤組織中存在大量CD103?FOXP3? Tregs，而這些Tregs與CSCs在空間上密切相鄰。

進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CSCs通過(guò)釋放表面高度富集TSPAN8的細(xì)胞外囊泡，直接與T細(xì)胞表面的CD103分子結(jié)合，激活LKB1-AMPK-FOXP3信號(hào)通路。目前普遍認(rèn)為EVs主要通過(guò)內(nèi)吞作用向靶細(xì)胞遞送生物活性分子。該項(xiàng)研究揭示了一種新型信號(hào)調(diào)控模式：源自CSCs的EVs上的TSPAN8蛋白可與T細(xì)胞上的CD103結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞間識(shí)別并激活LKB1- AMPK 信號(hào)通路，該通路對(duì)Treg發(fā)育及FOXP3穩(wěn)定至關(guān)重要。這一過(guò)程不依賴于傳統(tǒng)EV內(nèi)容物的內(nèi)化，而是通過(guò)膜表面直接識(shí)別與信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)，屬于一種“非經(jīng)典”的旁分泌機(jī)制。與通過(guò)分泌因子進(jìn)行的通訊相比，EV介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊提供了一種可靶向、直接且高效的信號(hào)傳遞方式。這種相互作用能增強(qiáng)受體T細(xì)胞三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中的線粒體呼吸活性，從而維持其代謝與免疫穩(wěn)態(tài)。更令人關(guān)注的是，F(xiàn)OXP3轉(zhuǎn)錄因子可進(jìn)一步上調(diào)CD103的表達(dá)，形成一個(gè)正反饋環(huán)路，持續(xù)維持Tregs在腫瘤組織中的駐留與功能，從而壓制CD8? T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

基底樣CSCs的普遍存在是導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性、免疫逃逸和轉(zhuǎn)移的主要原因。研究團(tuán)隊(duì)基于前期開(kāi)發(fā)的針對(duì)TSPAN8的中和抗體（T8-Ab）開(kāi)展聯(lián)合抗PD-1治療的轉(zhuǎn)化研究，顯示兩藥聯(lián)用能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、減少肺轉(zhuǎn)移，并有效清除腫瘤組織中的CD103?FOXP3? Tregs，恢復(fù)CD8? T細(xì)胞的殺傷功能。此外，研究還發(fā)現(xiàn)約22%的TNBC患者天然存在高表達(dá)TSPAN8的CSCs，這部分患者預(yù)后更差，但對(duì)聯(lián)合治療反應(yīng)良好。

該研究由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院等單位聯(lián)合完成，論文第一作者為范廣建、金娟、王潔，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉文婷、陶中華、曹依群為共同通訊作者。

王紅霞教授

主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師

• 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任

• 復(fù)旦大學(xué)腫瘤細(xì)胞與基因治療研究所所長(zhǎng)

• 細(xì)胞與基因治療中心中心主任

• 復(fù)旦大學(xué)&上海交通大學(xué)教授

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤異質(zhì)性與個(gè)體化治療專委會(huì)主委

• 國(guó)家杰青，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席

• 獲國(guó)家杰青、中國(guó)青年女科學(xué)家獎(jiǎng)、全國(guó)三八紅旗手、全國(guó)巾幗建功標(biāo)兵、中國(guó)腫瘤青年科學(xué)家獎(jiǎng)等

• 主持科技部重點(diǎn)專項(xiàng)、國(guó)自然杰青、重點(diǎn)、面上等20余項(xiàng)

• 在Lancet、 Cell Res、Nat Cell Biol、 Cancer Discov、SciTrans/Med等發(fā)表論著 50多篇，申請(qǐng)國(guó)家專利21項(xiàng)，PCT專利1項(xiàng)。

來(lái)源：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

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