北京
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肥胖及相關的2型糖尿病（T2D）已經成為全球性的健康挑戰。以司美格魯肽和替爾泊肽為代表的腸促胰島素類藥物，在減重和降糖方面表現優越，可謂一時風頭無兩；而同處這一賽道的另一類藥物，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑，卻因為嚴重的全身性副作用無法有效地應用于臨床。
可PPAR激動劑在機制上也有很好的改善胰島素敏感性和抗炎的潛力，實在令人難以割舍。就沒有一種方法能救救它嗎？
近期，《自然》雜志發表了一項新研究，科學家們創新地將GLP-1R–GIPR激動劑與PPAR激動劑結合到了一起，利用前者的靶向性實現了后者的精準遞送，消除不良反應的同時進一步提升了小鼠降糖、減重、進食的改善效果。
這回是強強聯合了！
PPAR激動劑主要有PPARα、PPARγ、PPARδ三個靶點，它們分別參與脂質代謝、脂肪細胞分化、炎癥等生理過程的調控。本研究使用到的PPAR激動劑是一種三重激動劑lanifibranor，此前在2期臨床研究中表現出了同時改善肝臟炎癥和纖維化的優勢，目前已經進入治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的3期臨床試驗。
但在2期臨床中，也觀察到了PPAR激動劑典型的體重增加、貧血、液體潴留等不良反應。如何規避這些問題，是接下來研發的關鍵。
本研究嘗試將lanifibranor共價連接到了GLP-1R–GIPR雙重激動劑的骨架上，生成的五重激動分子GLP-1–GIP–Lani保留了原有的腸促胰島素受體激活能力，而其誘導PPAR靶基因表達的能力完全依賴于GLP-1R或GIPR的存在；在不表達這些受體的細胞中，該藥物無法激活PPAR通路。
在飲食誘導肥胖（DIO）模式小鼠中，每日注射10 nmol/kg濃度的GLP-1–GIP–Lani，其減重效果顯著優于同劑量的司美格魯肽、GLP-1R–GIPR雙激動劑替爾泊肽、GLP?1R-GIPR-GCGR三激動劑Retatrutide。
在為期14天的治療中，GLP-1–GIP–Lani組的減重幅度是GLP-1–Lani組的2.63倍，且能更大幅度地降低體脂、血糖和胰島素水平。
在遺傳性肥胖模式小鼠中，GLP-1–GIP–Lani能完全阻止小鼠肥胖發展，而替爾泊肽和司美格魯肽在類似模型中僅能表現出適度的減重能力。
研究者對GLP-1–GIP–Lani的分子路徑進行了分析，發現在GLP-1–GIP骨架的“導航”下，lanifibranor得以精準進入目標細胞，將有效劑量大幅度降低至此前臨床常規劑量的1/6898，有效避免了全身給藥的不良反應風險。
此外，雖然GLP-1–GIP–Lani不穿透血腦屏障，但研究者也觀察到了特定腦區的蛋白質譜變化和神經元激活，可相較雙激動劑更強有力地抑制食欲、促進能量消耗。
在實驗中，研究者觀察到了GLP-1–GIP–Lani帶來了肥胖和T2D方面的獲益，降低了肝臟甘油三酯并改善了心臟功能，同時未觀察到心臟或腎臟的損傷。
可以說，GLP-1–GIP–Lani五重激動劑不僅實現了減重與控糖效果的跨越式提升，更是化解了PPAR激動劑數十年來的安全性難題。這種單分子多靶點的精準遞送方案，不僅是肥胖治療的重大突破，也為未來代謝性疾病的協同藥物研發提供了全新范式。
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參考資料：
[1]Liskiewicz, D., Novikoff, A., Khalil, A. et al. GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10427-5
本文作者丨代絲雨
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