撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

空間轉錄組學（Spatial Transcriptomic，ST）檢測正在改變我們對腫瘤異質性的理解，但高昂的成本限制了其在大規模生物標志物發現中的應用。

近日，美國國立癌癥研究所的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：AI-predicted spatial transcriptomics unlocks breast cancer biomarkers from pathology 的研究論文。

該研究開發了一款 AI 模型——Path2Space，能夠直接從常規的 H&E 染色病理切片中預測空間基因表達。在大量的乳腺癌空間轉錄組數據上進行訓練的 Path2Space 能夠穩健地預測上萬個基因的空間表達，其表現優于已有的 21 種方法。Path2Space 還能準確推斷細胞類型豐度，并識別出三個具有不同生結局果的空間定義的乳腺癌亞組。此外，基于 Path2Space 的低成本空間腫瘤微環境景觀還能夠更準確地預測患者對化療和曲妥珠單抗的治療響應。

總的來說，Path2Space 提供了一種可擴展、快速且經濟高效的分子檢測替代方案，為大規模隊列治療生物標志物的發現以及腫瘤生物學的轉化相關見解開辟了新道路，有望應用于多種癌癥適應癥。

該研究的亮點：

• Path2Space 能夠從 H&E 病理切片中預測上萬個基因的空間表達情況；

• 空間模式定義了具有不同生物學特征和生存率的乳腺癌亞組；

• 空間生物標志物在治療響應方面優于整體測序；

• Path2Space 能夠從常規組織病理學中實現可擴展的響應生物標志物發現。

空間轉錄組學的困境與突破

空間轉錄組學技術能夠繪制腫瘤組織內基因表達的空間分布圖，揭示腫瘤異質性和微環境結構，是理解癌癥生物學的重要工具。然而，這項技術的高成本限制了其在大規模生物標志物發現和驗證中的應用。

該研究開發的Path2Space模型巧妙解決了這一難題。研究團隊利用 10x Genomics Visium 空間轉錄組數據與匹配的 H&E 圖像進行訓練，讓 AI 學會從病理圖像特征推斷基因表達模式。該模型采用 CTransPath 基礎模型提取圖像特征，再通過多層感知機神經網絡預測每個“斑點”（55 微米直徑捕獲區域）的基因表達向量。

技術性能：準確預測數千基因表達

經過嚴格驗證，Path2Space 在預測 14068 個基因表達方面表現出色：

• 高準確性：在訓練隊列中，基因水平的中位 Pearson 相關系數達到 0.38（經空間平滑處理后）；

• 強泛化能力：在三個獨立驗證隊列中保持穩健性能；

• 臨床相關性：能夠準確預測 CHEK2、HER2、CDH1 等乳腺癌關鍵基因的表達。

與 21 種現有方法相比，Path2Space 在交叉驗證和外部驗證中均表現最佳，顯著優于其他模型。令人驚喜的是，盡管模型僅在新鮮冷凍組織切片上訓練，但在福爾馬林固定石蠟包埋組織上也表現良好，這意味著它可以應用于大量存檔病理樣本。

從圖像到生物學：捕捉細胞類型特異性

Path2Space 不僅預測基因表達，還能準確推斷局部細胞類型組成——

• 細胞類型識別：在癌癥細胞、淋巴細胞和基質細胞富集區域，模型預測的標記基因表達顯著上調；

• 空間分辨率：能夠解析單個細胞類型內的基因表達變異；

• 臨床應用潛力：通過 SpaCET 反卷積方法，從預測表達中估計細胞類型豐度，準確率接近使用實測空間轉錄組數據的水平。

臨床轉化：定義乳腺癌空間亞組

研究團隊將 Path2Space 應用于 TCGA 乳腺癌隊列的 976 個腫瘤樣本，發現了三個具有不同生存結局的空間定義的乳腺癌亞組：

1、空間異質性亞組：顯示復雜的腫瘤微環境結構；

2、空間均勻亞組：基因表達模式相對一致；

3、中間組：介于兩者之間。

這些“空間亞組”不僅與無進展生存顯著相關，更重要的是，它們為治療響應預測提供了新視角。

預測治療響應：超越傳統方法

在四個接受曲妥珠單抗治療和三個接受化療的乳腺癌患者隊列中，Path2Space 來源的空間腫瘤微環境景觀能夠更準確地預測患者治療響應——

• 曲妥珠單抗治療響應預測：基于空間異質性指標的預測優于傳統批量測序生物標志物；

• 化療響應預測：空間聚類邏輯回歸模型在跨隊列驗證中表現穩健；

• 成本效益：僅需常規 H&E 切片，無需昂貴的分子檢測。

未來展望：改變癌癥研究范式

Path2Space 代表了數字病理學與人工智能融合的新里程碑——

• 規模化生物標志物發現：使大規模隊列的空間生物標志物研究成為可能，加速從研究到臨床的轉化。

• 臨床決策支持：為病理科醫生提供基于AI的空間轉錄組信息，輔助治療決策和預后評估。

• 多癌種應用：雖然該研究聚焦乳腺癌，但方法學框架有望擴展到其他癌癥類型。

• 個性化治療：通過低成本的空間微環境分析，為每位患者量身定制治療方案。

這項研究不僅展示了 AI 在醫學影像分析中的強大能力，更重要的是，它打破了空間轉錄組學應用的成本壁壘，讓更多醫療機構能夠利用這項技術改善患者護理。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00458-7