近日，天津醫科大學腫瘤醫院/中國醫學科學院血液病醫院、解放軍總醫院、天津醫科大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Genome-Wide CRISPR Screen Identifies a microRNA Orchestrating Pleiotropic Resistance to Targeted Therapy and T Cell Immunity in Melanoma”，本研究中，研究人員假設，（miRNA）的缺失可能增強黑色素瘤對靶向藥物和CD8+ T細胞介導的細胞毒性的耐藥性。通過整合全基因組miRNA CRISPR敲除篩選、細胞模型、縱向臨床樣本以及體內實驗，研究人員鑒定出miR-18a是黑色素瘤多效性耐藥的關鍵上游調控因子。研究顯示，miR-18a缺失通過兩種不同的機制驅動耐藥：在MAPK抑制期間解除AJUBA調控的Hippo信號通路的抑制，并增強THBS1–CD47相互作用，從而破壞腫瘤細胞與CD8+ T細胞之間的免疫突觸。此外，hnRNP A1在調節miR-18a表達中發揮關鍵作用，進而介導交叉耐藥。這些發現表明，靶向非編碼RNA的脆弱性可能是一種有前景的治療策略，有助于克服復雜的耐藥機制并改善黑色素瘤的臨床療效。

黑色素瘤靶向與免疫治療交叉耐藥：上游分子機制的關鍵知識空白

01

目前，黑色素瘤治療面臨嚴峻的臨床挑戰，主要原因是患者對BRAF/MEK靶向療法以及CTLA-4/PD-1/PD-L1免疫療法產生耐藥性。盡管序貫治療和聯合治療可能延緩或克服耐藥，但初始治療后復發的患者往往對后續治療反應減弱，常導致不可逆的疾病進展和死亡。此外，腫瘤內的異質性和克隆演化不僅可能導致對現有療法的耐藥，也可能使未來干預措施失效，從而增加了治療決策的復雜性。關于這種交叉耐藥背后的分子機制，尤其是位于已知通路上游的機制，仍存在關鍵的知識空白。

hnRNP A1 是 miR-18a 介導的多效性耐藥的上游調節因子

02

對接受靶向治療的61例黑色素瘤患者的轉錄組數據進一步分析顯示，在無進展生存期（PFS）較高的患者群體中，HNRNPA1的表達水平與pre-miR-18a-5p評分呈正相關。同樣，在接受免疫治療的59例黑色素瘤患者中，總生存期（OS）較高的患者群體中，HNRNPA1的表達水平也與pre-miR-18a-5p評分呈正相關。為進一步驗證靶向治療或免疫治療黑色素瘤患者中hnRNP A1與miR-18a表達水平之間的關系，研究人員回顧性收集了2019年至2023年間天津醫科大學腫瘤醫院治療的黑色素瘤患者的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）手術組織標本及臨床結局數據。研究人員分析了接受BRAFi/MEKi或免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的53例患者的樣本，分別通過組織芯片免疫組化（IHC）和顯色原位雜交（CISH）檢測hnRNP A1蛋白水平和miR-18a的表達。根據IHC測定的hnRNP A1表達水平，將患者樣本分為不同亞組。研究人員觀察到，在接受靶向治療和免疫治療的患者中，較高的hnRNP A1表達與miR-18a水平升高相關（P = 6.1 × 10?13）。這些發現共同表明，hnRNP A1在調控黑色素瘤中的miR-18a及其相關的耐藥通路中發揮著不可或缺的作用，凸顯了其作為BRAF突變型黑色素瘤治療反應的重要生物標志物以及克服治療耐藥性的潛在治療靶點的價值。

hnRNP A1在黑色素瘤模型和臨床隊列中對miR-18a的調控

結論

03

總之，本研究揭示了miR-18a在黑色素瘤中協調跨越多個時間階段和耐藥背景的多性向耐藥機制的關鍵作用。展望未來，開發靶向遞送系統以調節腫瘤中miR-18a的表達，將是治療干預的一個極具前景的方向。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515158

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