在PD-1改變腫瘤治療格局之前，IL-2曾是最早點燃癌癥免疫治療想象力的靶點之一。

自上世紀70年代作為T細胞生長因子被發現以來，IL-2已經走過近半個世紀。在這半個世紀里，它幾乎見證了腫瘤免疫治療從概念萌芽、臨床探索到PD-1時代全面爆發的整個過程。它曾經離主舞臺很近——第一款IL-2藥物在1989年問世，比PD-1抗體早了整整25年，但也因猛烈的全身毒性——毛細血管滲漏綜合征、低血壓、多器官衰竭等副作用，長期徘徊在舞臺邊緣。

盡管如此，行業從未真正放棄IL-2。過去三十多年里，無數研發團隊前赴后繼，試圖找到馴服IL-2的技術答案。但失敗的陰影始終籠罩，Pegenzileukin、Bempegaldesleukin、Nemvaleukin alfa等多個不同modality的候選藥物接連折戟，讓這條賽道一度陷入沉寂。

近兩年，答案的輪廓開始顯現。2024年，PD-1/IL-2融合蛋白IBI363和mRNA療法ILKN421H先后以卓越的療效登場，共同點燃了IL-2回歸腫瘤戰場的火種。

火種還在繼續傳遞。ASCO 2026前夕，iLeukon Therapeutics再次更新臨床數據：在無需聯用化療的情況下，ILKN421H聯合帕博利珠單抗一線治療PD-L1 TPS≥1%非小細胞肺癌（NSCLC）的ORR達到83%，mPFS預估超過12個月。沉寂多年的IL-2，或許真的等到了重新回到主舞臺的機會。

當mRNA遇見IL-2

ILKN421H之所以值得關注，首先在于它對傳統IL-2難題的重新拆解。

傳統IL-2的問題，并不只是“毒性大”這么簡單。IL-2受體由α、β、γ不同亞基組成，其中高親和力受體IL-2Rα在Treg細胞上高表達。這意味著傳統IL-2在激活效應T細胞和NK細胞的同時，也可能促進Treg細胞擴增，進而削弱抗腫瘤免疫效應。與此同時，傳統IL-2蛋白類產品半衰期較短，給藥頻繁，進一步放大了治療管理難度。

來源：iLeukon Therapeutics官網

換言之，IL-2過去的困境，既是生物學問題，也是藥物工程問題。ILKN421H的設計，正是圍繞這些痛點逐一展開：

• 采用Non-alpha設計，選擇性的結合IL-2Rβ/γ，從而更偏向擴增干細胞樣CD8+ T細胞和NK細胞，同時減少Treg細胞激活。

• 通過mRNA體內遞送，使IL-2變體優先在脾臟等淋巴器官表達，并實現相對持續的體內釋放。

此外，IL-2變體在人體中的半衰期約20h，這也有助于擺脫傳統IL-2給藥繁瑣的束縛。

來源：SITC 2025

如果說傳統IL-2更像是無差別的“全身轟炸”，那么ILKN421H試圖做的，是把這種免疫刺激變成更有方向感的“定向導彈”。

這種改變的價值，不能只看分子形式的新穎性。對IL-2而言，真正決定命運的是能否在臨床上實現安全和有效的統一。ILKN421H本次更新的臨床數據，正是在回應這一關鍵問題。

在入組規模擴大之后，關鍵療效指標延續了此前的趨勢，繼續保持著高水平的應答率，為后續II期研究結果復現打下基礎。在這之上，幾個細節尤其值得展開來看。

最直接的信號來自PD-L1表達分層數據。PD-L1陽性患者的ORR高達83%，其中PD-L1 TPS≥50%人群ORR為78%，PD-L1 TPS=1%-49%人群ORR達到89%。這意味著，在傳統PD-1治療已有相當獲益基礎的人群中，ILKN421H能夠進一步放大免疫治療的應答深度。PD-1抗體解除T細胞抑制信號，IL-2提供持續的擴增動力，兩者的協同邏輯在臨床數據中得到了呼應。

更值得注意的是，PD-L1陰性患者的ORR達到50%。PD-L1陰性人群歷來是PD-1單藥難啃的“硬骨頭”，往往只有疊加化療才有施展空間。在KEYNOTE系列研究中，K藥單藥在PD-L1高表達人群中的ORR不超過50%[1-3]，聯合化療在PD-L1陰性的鱗癌人群中的ORR最高可以提升到63%[4]。而ILKN421H在不借助化療以及不區分鱗癌和非鱗癌的情況下把這一數字拉高到50%，為PD-1耐藥及PD-L1陰性人群響應不佳這一臨床痛點，遞上了一種新的解題思路。

應答的深度與持久性同樣增加了這組數據的分量。隨訪19.7個月時，中位緩解持續時間（mDOR）仍未達到，78.9%的患者依然處于緩解狀態；隨訪17.9個月時，中位無進展生存期（mPFS）亦未達到，iLeukon Therapeutics預計PFS將超過12個月。NSCLC一線治療能夠呈現出如此持久的應答曲線，本身已是稀缺信號。

安全性是IL-2藥物繞不開的另一道考題。截至本次數據更新，ILKN421H劑量爬坡已經推進到2.4mg，仍未觀察到劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD）也尚未達到。過去最讓IL-2研究者頭疼的血管滲漏綜合征（VLS）沒有出現，亦未觀察到低鉀血癥和IL-2相關嚴重不良事件（SAE）。在過去三十年的IL-2故事里，這幾乎是一條奢侈的安全性曲線。

來源：ASCO 2026

不過，從ORR到PFS和OS的轉化還需要更大規模研究的驗證——這是所有抗腫瘤藥物的必經考驗。FDA已批準開展II期研究，iLeukon Therapeutics預計將在6月正式開始患者入組，ILKN421H+帕博利珠單抗的后續表現值得期待。

去化療，實現腫瘤免疫的真正價值

ILKN421H的臨床價值，不僅在于療效數字，更在于它為肺癌一線治療提供了一條新的去化療路徑。

在NSCLC一線治療中，化療長期承擔著為療效兜底的角色，免疫聯合化療仍是大部分患者的標準治療方案。化療的優勢確實清晰——快速、廣譜的細胞毒殺傷，但代價不容回避。骨髓抑制幾乎是化療聯合方案的“標配”，3級及以上中性粒細胞計數減少發生率動輒高達40%-50%[5-9]，患者常常需要同步使用“升白藥”來緩解。惡心嘔吐、脫發、疲勞、神經毒性等不良反應是另一道檻，直接侵蝕患者的生活質量。對于高齡、合并癥較多、體能狀態較差的患者來說，化療本身就是一道現實門檻。

因此，去化療一直是腫瘤治療的重要方向。過去幾年，越來越多的“PD-(L)1+”組合涌現。從PD-(L)1+VEGF，到雙免組合，再到PD-(L)1+ADC，本質上都在回答同一個問題：能否用更精準的免疫協同或靶向殺傷，替代傳統細胞毒藥物承擔的那部分療效貢獻。

但必須強調的是，去化療不是簡單的減法。一個真正可行的無化療方案，必須具備產生與細胞毒藥物同等殺傷效果的潛力，否則減掉的就不是毒性，而是療效。

近年來，PD-1/IL-2融合蛋白的臨床進展，已經讓行業重新看到IL-2通路的免疫增效潛力。但這一類分子的后續開發，也需要在療效之外持續回答安全性問題。尤其是在一線NSCLC場景中，部分方案仍以聯合化療為主要探索方向，因此整體不良反應譜也保留了化療聯合方案常見的由骨髓抑制導致的相關血液學毒性特征[10]。

除此之外，關節痛也正在成為IL-2類創新藥值得關注的另一類安全性信號。早期臨床研究顯示，關節痛的發生率為50%-60%，3級及以上事件發生率在10%以下[10,11]。這一不良反應被認為與IL-2α受體激活相關，是該類分子在臨床推進過程中需要持續觀察和管理的共性課題。

ILKN421H這次給出的方案是另一種解法：聯合帕博利珠單抗，全程無化療，純免疫組合，減輕了化療疊加帶來的血液學毒性負擔，并且在PD-L1陰性人群中展現出了競爭力足夠強的療效信號。這一方案如果后續驗證成功，將具有明確的臨床意義。

結語

回望IL-2的來路，從一個被擱置的靶點，到今天有可能重新進入NSCLC一線治療的討論，中間隔著的是三十多年的反復試錯，是無數失敗臨床沉淀下來的經驗和教訓。

借助mRNA技術，ILKN421H為IL-2找到了一種高效低毒的打開方式，也為PD-1耐藥和PD-L1陰性人群帶來了一種去化療的全新可能。但現在距離改變標準治療仍然很遠，火種的傳遞還需要更大樣本量臨床研究結果的支撐。

火種已經重燃，剩下的交給時間。

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[1] Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2016; 375(19):1823-1833.

[2] Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2019; 393(10):1819-1830.

[3] Pembrolizumab Plus Ipilimumab or Placebo for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50%: Randomized, Double-Blind Phase III KEYNOTE-598 Study. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(21):2327-2338.

[4] Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2018; 379(21):2040-2051.

[5] First-line serplulimab plus chemotherapy with or without HLX04 versus chemotherapy in locally advanced or metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (ASTRUM-002): a randomised, double-blind, multicentre phase 3 trial. The Lancet. 2026;14(2):117-128.

[6] First-line penpulimab combined with paclitaxel and carboplatin for metastatic squamous non-small-cell lung cancer in China (AK105-302): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 clinical trial. The Lancet.Respiratory Medincine. 2024;12(5):355-365.

[7] Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12). Journal of Thoraacic Oncology. 2021; 16(9):1501-1511.

[8] Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial. Journal of Thoracic Oncology. 2021; 16(9):1512-1522.

[9] Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. Journal of Thoracic Oncology. 2022; 17(4):544-557.

[10] https://www.asco.org/abstracts-presentations/266015

[11] https://www.asco.org/abstracts-presentations/268209

來源：醫藥魔方

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