浙江
抗腫瘤壞死因子抗體是治療炎癥性腸病的一線藥物，但臨床上面臨一個棘手問題：約10%至45%的患者在誘導治療后出現原發性無應答，另有23%至55%的患者在一年內繼發性失應答。為何同樣一種藥物，在不同患者身上效果差異懸殊？腸道微生物是否在暗中扮演著關鍵角色？這一問題長期懸而未決。
近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科洪潔教授團隊（通訊作者還包括曹之軍、宣寶琴、許嘯濤）在《細胞·代謝》雜志上發表題為《微生物磷酸酮醇酶通過組蛋白乳酸化提高抗TNF療法在炎癥性腸病中的療效》的研究論文。該研究系統揭示了腸道細菌來源的磷酸酮醇酶如何通過重塑巨噬細胞葡萄糖代謝、誘導乳酸化修飾，進而擴增調節性T細胞，最終提升抗TNF抗體的治療響應率。
研究團隊首先對炎癥性腸病患者進行糞便菌群移植實驗，發現移植了臨床緩解期患者菌群的小鼠，在接受抗TNF治療后腸道炎癥明顯減輕。通過宏基因組測序，研究者從緩解期患者的糞便中篩選出多個富集的KO功能基因，其中排名第一的正是編碼磷酸酮醇酶的基因。在小鼠結腸炎模型中，過表達該酶的大腸桿菌顯著增強了抗TNF抗體的療效，而其他四個候選基因則未見類似效果。
進一步的機制探索表明，磷酸酮醇酶通過細菌外膜囊泡被遞送至宿主巨噬細胞內部。該酶能重編程巨噬細胞的糖代謝流向，增加乳酸產量。升高的乳酸誘導組蛋白H4第12位賴氨酸發生乳酸化修飾，進而上調5-羥色胺轉運體的表達。巨噬細胞因此攝取更多5-羥色胺，并將其代謝為5-羥吲哚乙酸。后者可抑制TNF-α轉換酶的活性，減少跨膜TNF向可溶性TNF的剪切，從而在細胞表面保留更多跨膜TNF。這些跨膜TNF與調節性T細胞上的TNFR2受體結合，促進調節性T細胞的增殖與分化，最終建立起巨噬細胞向調節性T細胞的免疫抑制級聯反應。
研究團隊還開展了一項前瞻性小規模臨床試驗。結果顯示，在抗TNF抗體誘導治療基礎上，聯合口服長雙歧桿菌（一種天然攜帶磷酸酮醇酶基因的益生菌）的患者，14周后臨床緩解率顯著優于單用抗TNF抗體的患者，且血清抗體藥物濃度更高，內鏡下黏膜愈合趨勢也更佳。
該研究不僅為理解腸道微生物如何影響生物制劑療效提供了全新視角，更重要的是，提出了一種簡單可行的臨床策略——補充產磷酸酮醇酶的益生菌——來幫助那些對抗TNF抗體響應不佳的炎癥性腸病患者。
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