上海
細胞代謝在調控造血干細胞（ HSC ）命運中發揮關鍵作用。基于代謝干預增強造血干 祖 細胞（ HSPC ）功能具有重要臨床前景，但目前對人 HSPC 代謝特征的認知仍極為有限。現有研究多集中于小鼠模型，缺乏對人骨髓中稀有 HSPC 群體的直接代謝組學分析，且不同譜系分化過程中的代謝 變化 規律尚不清晰。因此， 系統繪制人類造血 譜系 代謝圖譜，識別關鍵代謝通路并揭示其調控機制，對于開發提升 HSPC 再生能力的靶向策略、改善干細胞移植療效具有重要意義。
近日， 中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所） 程 輝 / 程 濤 / 姜爾烈 和清華大學 胡澤平 團隊 合作在 Bl ood 在線發布題為 L-carnitine Regulates Regeneration of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells 的研究論文。 該 研究 繪制 人 類 骨髓中 13 群 造血細胞 代謝組圖譜 ， 并 發現 左旋 肉堿 在調控 HSPC 再生能力中的關鍵作用及機制。
該 研究通過 超敏 代謝組學 分析 比較人 類 骨髓中 13 群 造血細胞 發現，與成熟譜系細胞相比， 左旋肉堿 驅動的脂肪酸氧化（ FAO ）在 HSPC 中高度活躍 。功能 研究顯示，左旋肉堿缺乏（ 敲 低 其 轉運蛋白 OCTN2 ） 會顯著抑制 HSPC 的體外擴增、集落形成能力，并導致體內長期移植重建能力幾乎喪失 。 外源性 左旋肉堿 補充則能顯著提升 HSPC 的集落形成能力及體內多譜系重建 。
進一步的機制探究發現， 左旋肉堿通過 OCTN2 進入細胞，驅動 FAO 并 激活核受體 PPARA ， PPARA 可 結合并轉錄激活 TFEB 。 TFEB 作為溶酶體生物發生和自噬的 重要 調控因子， 可維持溶酶體 自噬 和線粒體質量 。 當 左旋肉堿 缺乏時， PPARA–TFEB 軸受抑，導致溶酶體 自噬通路 下 調 、 線粒體 量下降及 能量代謝障礙，最終損害 HSPC 再生能力。
此外， 該 研究還發現 左旋肉堿 處理可 改善 再障患者來源 HSPC 的代謝完整性與 再生 功能。再障患者 HSPC 存在 FAO 及細胞自噬相關的異常 ， 而 左旋肉堿 干預能夠有效 促進能量代謝 ，并 改善 其體外集落形成和體內重建能力。
圖 1 研究流程圖及分子 機 制 示意圖
綜上所述，該 研究通過 超敏 代謝組學技術，首次 繪制 人 類 骨髓 造血譜系 代謝 組圖譜 ，發現 左旋肉堿 驅動的 FAO 是 HSPC 的關鍵代謝特征。進一步揭示 左旋肉堿 通過激活 PPARA-TFEB 信號軸，協同調控線粒體代謝與 溶酶體 自噬，從而維持 HSPC 的再生能力。 左旋肉堿 增強健康和再障患者 HSPC 的再生能力，為通過代謝干預提升干細胞功能提供了新靶點與理論依據。
中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所） 程輝研究員 、 清華大學胡澤平教授 、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所） 程濤教授及姜爾烈主任醫師 為共同通訊作者。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）博士生 段宏林 、 清華大學博士后王博弘 、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所） 鄭亞偉 主治醫師 及呂艷玲 為第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1182/blood.2025032136
制版人：十一
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