上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
杜氏肌營養不良（DMD），發病率約為 1/3500，是由 DMD 基因突變導致抗肌萎縮蛋白（dystrophin）功能缺失的一種 X 連鎖隱遺傳病。患者主要為男孩，通常在 2-4 歲開始出現走路摔跤等進行性肌肉無力癥狀，逐漸喪失行動能力，大多在 20-30 歲因心肺功能衰竭而死亡。DMD 起病隱匿、病程漫長且缺乏有效的治療藥物，給患者家庭和社會帶來了沉重負擔。
2026 年 6 月 10 日，北京大學魏文勝教授，昆明理工大學陳永昌教授、季維智院士及上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心王紀文教授作為共同通訊作者（郭文婷、唐慧賢、伊宗裔、張婷、袁鵬飛、王翠錦為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans 的研究論文。
該研究表明，LEAPER 2.0技術能夠實現可編程的外顯子跳躍，從而繞過杜氏肌營養不良（DMD）中的 DMD 基因移碼突變，并恢復抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的表達。LEAPER 2.0 技術在非人靈長類動物中表現出持續的療效，并在人類 DMD 患者中展現出早期的臨床前景，這支持了 circ-arRNA 介導的 RNA 編輯作為一種可轉化的 DMD 治療策略。
2019 年，魏文勝教授團隊開發了一種新型 RNA 編輯技術——LEAPER（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing of RNA），與基于 CRISPR 的 DNA 或者 RNA 編輯技術不同，LEAPER 僅需要在細胞中表達設計的可招募 ADAR 的 RNA（ADAR-recruiting RNA，arRNA），即可招募細胞中內源性腺苷脫氨酶 ADAR，實現靶向目標 RNA 中腺嘌呤到肌苷（A-to-I）編輯，而核糖體在翻譯時會將 I 讀為 G，從而實現了功能上的 A-to-G 編輯。
2022 年，魏文勝教授團隊進一步開發了LEAPER 2.0，通過設計可招募 ADAR 的環形 RNA（circular ARAR-recruiting RNA，circ-arRNA），實現 RNA 編輯效率大幅提升，并顯著降低了脫靶效應，提高了編輯精準度。
在這項最新研究中，研究團隊將LEAPER 2.0技術用于外顯子跳躍，從而治療杜氏肌營養不良（DMD）。通過作用于關鍵 mRNA 剪接元件，circ-arRNA 通過 ADAR 依賴和 ADAR 非依賴機制繞過移碼的 DMD 基因突變并恢復抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的表達。
在攜帶熱點突變的非人靈長類動物 DMD 模型中，單次給藥實現了持久的抗肌萎縮蛋白恢復，并在至少 1.5 年內維持了運動功能的改善，且未引發抗肌萎縮蛋白免疫反應。
研究團隊進一步開展了一項首次人體（first-in-human）研究中，單次腺相關病毒（AAV）遞送的 circ-arRNA 在三名人類 DMD 患者中產生了安全的、劑量依賴的外顯子跳躍，并產生了可檢測到的運動和心肺功能改善。
該研究的亮點：
LEAPER 2.0 利用 circ-arRNA 通過內源性 ADAR 驅動外顯子跳躍；
circ-arRNA 通過依賴 ADAR 和不依賴 ADAR 的機制恢復抗肌萎縮蛋白蛋白；
單次給藥可在不引發抗肌萎縮蛋白免疫反應的情況下，為非人靈長類 DMD 帶來持益處；
首次人體試驗顯示安全、劑量依賴性的外顯子跳躍，并伴有早期功能改善。
總的來說，該研究在非人靈長類動物 DMD 模型、人類 DMD 患者來源的心肌細胞以及人類 DMD 患者中均觀察到一致的抗肌萎縮蛋白恢復，這突顯了 circ-arRNA 介導的外顯子跳躍作為 DMD 治療策略的轉化潛力。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00589-1
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