生物體衰老是一個極其復雜的退行性演變過程，其核心特征表現為組織器官穩態的漸進性喪失。長期以來，學術界普遍采用“衰老的分子特征”（Hallmarks of Aging）這一經典多維模型來解構衰老，涵蓋了基因組不穩定、表觀遺傳改變、端粒磨損以及蛋白質穩態喪失等多個獨立或交織的分子缺陷。

然而，這些微觀層面的分子損傷如何跨越空間尺度，協同演變為宏觀層面的細胞命運喪失、組織重構以及器官功能系統性衰竭，其底層的內在整合邏輯與趨同性病理網絡仍未得到完全闡明。

2026年5月28日，來自 Altos Labs 的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 團隊聯合中國科學院動物研究所劉光慧團隊，在Cell上發表了題為“Mesenchymal drift: A convergent framework for the hallmarks of aging”的重磅綜述論文。

該綜述創新性地提出并闡述了“間充質漂移”這一概念，將其確立為整合傳統衰老特征、解釋多組織多細胞系命運決定失控以及驅動機體系統性退化的新一代趨同性系統生物學框架。

間充質漂移被定義為非間充質譜系的實質細胞在慢性炎性、表觀修飾失控等衰老微環境中，漸進性地喪失其原有的特異性譜系身份，并異常獲得間充質特征的病理生物學過程。與病理狀態下界限分明的“上皮-間充質轉化”（EMT）或“內皮-間充質轉化”（EndMT）不同，間充質漂移是一個在空間上跨越上皮、內皮、神經及多種實質細胞系，在時間上呈現廣譜、慢性和漸進性的全局性細胞命運偏離。

隨著年齡遞增，各種實質細胞并非直接走向凋亡，而是在基因組應激、表觀遺傳紊亂和無菌性炎癥等經典衰老特征的交織驅動下，其轉錄組和染色質可及性景觀向間充質譜系發生退行性“漂移”。這種細胞命運的模糊化和譜系身份的丟失，直接破壞了實質細胞與局部組織微環境之間的穩態反饋軸，導致器官柔韌性、柔順性和基礎代謝活性的崩潰。

在深度分子與細胞機制層面，該框架深刻闡明了間充質漂移與傳統衰老特征之間的多維雙向反饋網絡。首先，在表觀遺傳與染色質結構層面，伴隨自然衰老而出現的核纖層蛋白（如Lamin A/C、Lamin B1）丟失、異染色質丟失以及核心組蛋白乙酰化水平失衡，導致原本在實質細胞中處于沉默狀態的間充質特征基因（如AP-1、Runx2等轉錄因子家族結合位點）其前沿染色質出現異常開放。

其次，在細胞微環境層面，步入間充質漂移的實質細胞會高表達并釋放衰老相關分泌表型（SASP），包括大量的促炎細胞因子、趨化因子以及細胞外基質重塑酶（如MMPs）。這種異常的分泌譜不僅在局部區域擴散、通過旁分泌形式驅動鄰近的健康實質細胞加速發生間充質漂移，同時還介導了細胞外基質的過度交聯與異常硬化。組織力學微環境的局部變硬，又作為一種正反饋的機械信號，進一步激活了胞內的YAP/TAZ及轉錄因子AP-1通路，形成了一條自我維系的、跨細胞譜系的病理惡性循環。

從多器官系統生物學的宏觀視角來看，間充質漂移為多種高齡相關退行性疾病的共性發病機制提供了趨同性的物理解釋。在中樞神經系統中，神經元及膠質細胞的譜系恒定性發生漂移，誘發突觸可塑性喪失與突觸間質纖維化重構，從而直接惡化認知防御功能并促進神經退行性病變。在心血管系統中，內皮細胞與血管平滑肌細胞在間充質漂移的操控下演變為促成纖維表型，誘發血管硬化、微血管稀疏與管腔狹窄。在呼吸與消化系統中，肺泡上皮細胞與肝細胞的去分化和間充質特征獲取，則是誘發高齡群體器官特異性特發性纖維化、代謝性功能崩潰的重要驅動力。因此，間充質漂移構成了不同解剖學器官在衰老進程中展現出相似的無菌性慢性炎癥、基質纖維化與實質退化表型的上游共同底層節律。

綜上所述，“間充質漂移”理論框架的建立，成功將傳統的、孤立的單分子缺陷和離散的細胞器損傷，升華為一個高度互聯、自我強化且跨尺度發展的細胞命運和狀態調節網絡。這打破了過去“各器官因特異性損傷而獨立衰老”的局限視角，將衰老本質定義為機體譜系身份的漸進性解體。這一趨同性生物學框架不僅深化了我們對衰老本質的系統論認知，更具有重要的臨床轉化和醫學轉化價值。

未來的抗衰老干預研究將不再局限于單一分子損傷的局部修補，而是聚焦于開發能夠靶向阻斷實質細胞“間充質向性偏離”、維持內源性譜系特異性表觀遺傳記憶，或基于化學小分子重編程糾正細胞身份迷失的系統性挽救策略，為實現針對多器官退行性病變的高級靶向干預和健康老齡化醫學開辟了顛覆性的理論路徑。

值得一提的是，2025年8月14日，來自 Altos Labs 的Juan Carlos Izpisua Belmonte團在隊Cell雜志發表過題為“Prevalent mesenchymal drift in aging and disease is reversed by partial reprogramming”的研究論文。

該研究對40多種人體組織和20種疾病的基因表達數據進行分析，發現多種細胞類型中間充質相關基因普遍上調，同時基質細胞群體組成也發生了改變，這表明存在“間充質漂移”。此外，間充質漂移與疾病進展、患者生存率降低和死亡風險升高相關，而抑制關鍵的間充質漂移轉錄因子則會使表觀遺傳年輕化。

參考文獻：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00455-1

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00853-0