2026年5月21日，中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒、馬梓坤、梁曉雨等團(tuán)隊在 Cancer Cell 雜志上發(fā)表題為內(nèi)吞逃逸介導(dǎo)腫瘤ADC治療抵抗的研究論文（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看)。該研究通過人源化小鼠模型、單細(xì)胞及空間轉(zhuǎn)錄組等方法，系統(tǒng)揭示了腫瘤細(xì)胞在ADC治療過程中的適應(yīng)性耐藥重塑規(guī)律，鑒別出不同耐藥機(jī)制的腫瘤細(xì)胞亞群，并針對不同機(jī)制提出了潛在的增敏策略，為優(yōu)化ADC治療提供了重要的理論依據(jù)。

臨床應(yīng)用抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）是一類新型精準(zhǔn)腫瘤治療策略，通過抗體特異識別癌細(xì)胞表面靶點(diǎn)，將細(xì)胞毒性藥物定向遞送至腫瘤內(nèi)部。在尿路上皮癌中，以Enfortumab Vedotin為代表的NECTIN4-ADC，在從晚期治療到新輔助治療的全程管理中均取得了重要進(jìn)展。其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑anti PD-1的聯(lián)合方案已被納入指南推薦。

ADC的療效依賴于一系列精細(xì)的細(xì)胞事件，包括藥物結(jié)合、內(nèi)吞、裂解、釋放及細(xì)胞殺傷。臨床數(shù)據(jù)顯示，即使在NECTIN4-ADC聯(lián)合anti-PD1的治療模式下，仍有約半數(shù)患者未能實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解。這提示腫瘤細(xì)胞可能在治療過程中發(fā)生適應(yīng)性耐藥重塑，而相關(guān)機(jī)制尚待闡明。

研究團(tuán)隊首先發(fā)現(xiàn)，耐藥組織中的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出多向分化的耐藥表型，主要包括NECTIN4Low和NECTIN4High的兩類亞群。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步對這兩類耐藥亞群的機(jī)制進(jìn)行解析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：

NECTIN4Low 腫瘤細(xì)胞：ADC靶點(diǎn)表達(dá)下調(diào)，同時伴有溶酶體功能障礙、干性特征增強(qiáng)，以及藥物外排與解毒機(jī)制的上調(diào)。

NECTIN4High 腫瘤細(xì)胞：ADC靶點(diǎn)表達(dá)進(jìn)一步上調(diào)，但其內(nèi)吞功能顯著受抑，細(xì)胞轉(zhuǎn)而通過細(xì)胞外囊泡途徑清除膜上的ADC藥物。

機(jī)制實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NECTIN4-ADC的細(xì)胞攝取主要依賴于AP2M1介導(dǎo)的網(wǎng)格蛋白內(nèi)吞途徑。然而，在NECTIN4High腫瘤細(xì)胞中，異常高表達(dá)的AKR1C1通過與NECTIN4結(jié)合，一方面阻斷AP2M1對靶點(diǎn)的識別，另一方面招募WWP2啟動細(xì)胞外囊泡的形成，從而將ADC藥物清除出細(xì)胞，顯著降低胞內(nèi)藥物積累，最終介導(dǎo)治療抵抗。此外，轉(zhuǎn)錄因子ELF3被鑒定為維持該耐藥亞群形成及其耐藥表型的關(guān)鍵調(diào)控因子。

隨后，研究團(tuán)隊收集了NECTIN4-ADC聯(lián)合anti-PD-1治療前后的配對尿路上皮癌組織，并開展空間轉(zhuǎn)錄組測序分析。結(jié)果顯示，在患者原位腫瘤組織中同樣可以觀察到NECTIN4High耐藥腫瘤細(xì)胞的存在，且其耐藥相關(guān)分子特征與前期模型中鑒定的機(jī)制高度相似，進(jìn)一步支持了該耐藥亞群及其內(nèi)吞逃逸機(jī)制的臨床相關(guān)性。

本研究表明，臨床上單純依賴免疫組化檢測腫瘤ADC靶點(diǎn)表達(dá)水平，還不足以準(zhǔn)確預(yù)測治療反應(yīng)。ADC治療療效不僅受靶點(diǎn)豐度影響，還同時受到內(nèi)吞效率、靶點(diǎn)空間分布及腫瘤細(xì)胞適應(yīng)性耐藥重塑等多重因素的綜合調(diào)控。通過使用內(nèi)吞機(jī)制不同的雙靶點(diǎn)ADC或毒理機(jī)制不同的雙載體藥物ADC，并同時干預(yù)內(nèi)吞抑制通路，是進(jìn)一提高ADC治療療效的潛在策略。

中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒教授、馬梓坤醫(yī)師、梁曉雨副研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心王雨釗博士研究生、陳紫彬博士研究生、西南華大生命科學(xué)研究院王偉凱博士研究生為共同第一作者。

主要研究者簡介：

通訊作者：劉卓煒

中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任、副院長，二級教授，一級主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，全國衛(wèi)生健康系統(tǒng)先進(jìn)工作者，廣東省醫(yī)療系統(tǒng)先進(jìn)個人，廣東省特支計劃領(lǐng)軍人才，中國泌尿腫瘤杰出青年、廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才。主要科研成果發(fā)表在Cancer cell（3）、Nat Chem Biol、Developmental Cell、Nature Communications、Advance Science（2）、Cell Reports Medicine（2）、Cell Reports（2）等高水平雜志。被cell 出版社選為2022年度中國論文獎。承擔(dān)國自然重點(diǎn)、面上項目6項。中國抗癌協(xié)會泌尿系統(tǒng)腫瘤專委會副主任委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會副主任委員、中國醫(yī)藥教育協(xié)會醫(yī)用機(jī)器人發(fā)展促進(jìn)會副主任委員、亞洲泌尿外科機(jī)器人學(xué)會（ARUS）委員/臨床研究委員會委員、廣東省抗癌協(xié)會泌尿生殖系腫瘤專業(yè)委員會主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會機(jī)器人外科學(xué)分會候任主任委員等。

通訊作者：馬梓坤

中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)師，博士，助理研究員。中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會（CUDA）青年委員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會（CRHA）泌尿外科學(xué)專委會青年委員、中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會（CUA）腫瘤學(xué)組秘書、STAR工作組泌尿外科學(xué)專委會青年委員、廣東省醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會秘書。擔(dān)任Cell Press Blue創(chuàng)刊編委。主要從事于“治療介導(dǎo)的腫瘤-微環(huán)境重塑和增敏策略”的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，以第一/通訊作者在Cancer Cell、 Developmental Cell、 Nature Communications、Cell Reports Medicine、 Cell Reports等國際知名期刊發(fā)表研究論文。入選第十屆中國科協(xié)“青年人才托舉工程”，主持/參與多個國家自然科學(xué)基金項目，包括面上、青C、企業(yè)聯(lián)合創(chuàng)新等。

通訊作者：梁曉雨

中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)師，博士，副研究員。主要從事于腫瘤免疫響應(yīng)信號通路方面的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究。以第一/通訊作者在Nature Cell Biology、Cancer Cell、Journal of Clinical Investigation等期刊發(fā)表研究論文。主持廣東省杰出青年基金及國家自然科學(xué)基金面上項目、青C，博士后創(chuàng)新人才支持計劃（博新計劃）等基金。

第一作者：王雨釗

中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科2022級博士研究生。以第一作者（含共同）在 Cancer cell、Developmental Cell、Cell Reports等期刊發(fā)表研究論文。

來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號

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