近年來(lái)，隨著肥胖和不健康生活方式的流行，2型糖尿病（T2D）已成為全球重要的代謝性疾病。除系統(tǒng)性胰島素抵抗外，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退是T2D發(fā)生發(fā)展和病理進(jìn)程的核心環(huán)節(jié)之一。胰島不僅由內(nèi)分泌細(xì)胞構(gòu)成，還包含巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞，共同參與維持胰島免疫微環(huán)境和功能穩(wěn)態(tài)【1, 2】。在肥胖、高脂飲食和慢性代謝應(yīng)激條件下，胰島免疫微環(huán)境可發(fā)生炎癥性重塑，進(jìn)而加重β細(xì)胞應(yīng)激和功能障礙【3-5】。近年來(lái)，大量臨床研究提示，飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)是預(yù)防和治療T2D的有效手段【6-8】。然而，生活方式干預(yù)對(duì)胰島免疫微環(huán)境、β細(xì)胞身份和功能的影響，及其潛在調(diào)控機(jī)制仍有待闡明。

在前期浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢團(tuán)隊(duì)關(guān)于胰島和骨骼肌的研究基礎(chǔ)上【9,10】，孟卓賢教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)-愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院陳迪教授團(tuán)隊(duì)和南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院付麒教授團(tuán)隊(duì)，在Life Metabolism發(fā)表研究論文Exercise preservesβ-cell function in type 2 diabetes by reshaping intra-islet macrophage-β-cell crosstalk。該研究從胰島免疫微環(huán)境及巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞互作的角度，建立高脂飲食誘導(dǎo)的T2D早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)小鼠模型，結(jié)合胰島功能檢測(cè)、轉(zhuǎn)錄組/單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、血漿蛋白質(zhì)組學(xué)、細(xì)胞共培養(yǎng)、原代人胰島和人群樣本分析，提出運(yùn)動(dòng)可能通過降低循環(huán)因子SPARC（secreted protein acidic and rich in cysteine）水平，減弱胰島巨噬細(xì)胞炎癥信號(hào)，重塑巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞互作，從而降低胰島內(nèi)炎癥水平，保護(hù)β細(xì)胞功能并改善血糖穩(wěn)態(tài)。該研究為理解運(yùn)動(dòng)改善T2D胰島功能提供了新的免疫代謝機(jī)制線索，也提示SPARC–巨噬細(xì)胞–β細(xì)胞軸是未來(lái)探索運(yùn)動(dòng)相關(guān)代謝干預(yù)的重要方向。

該研究通過高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)結(jié)合跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，建立T2D早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)小鼠模型。在持續(xù)HFD背景下，運(yùn)動(dòng)顯著改善小鼠糖耐量和胰島素敏感性，緩解空腹高血糖和高胰島素血癥，并部分糾正體重增加和代謝組織組成異常。與此同時(shí)，運(yùn)動(dòng)緩解了HFD誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能障礙、胰島增生肥大和β細(xì)胞亞群失衡，并明顯減少胰島內(nèi)CD45?免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎基因表達(dá)，提示運(yùn)動(dòng)可在胰島局部減輕代謝應(yīng)激相關(guān)炎癥。

為進(jìn)一步直接評(píng)估運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島結(jié)構(gòu)和β細(xì)胞功能的影響，研究團(tuán)隊(duì)分離原代胰島并進(jìn)行形態(tài)學(xué)和功能檢測(cè)。H&E染色結(jié)果顯示，HFD誘導(dǎo)胰島顯著增生和肥大，總胰島質(zhì)量增加約4–5倍；運(yùn)動(dòng)干預(yù)則顯著逆轉(zhuǎn)這一病理性重塑，使胰島大小和數(shù)量趨于正常。動(dòng)態(tài)灌流實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，HFD會(huì)明顯損害β細(xì)胞葡萄糖刺激后的第一相和第二相胰島素分泌（GSIS），而早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)可在很大程度上恢復(fù)雙相胰島素分泌功能。鈣成像結(jié)果也提示，運(yùn)動(dòng)有助于改善HFD導(dǎo)致的葡萄糖刺激后鈣信號(hào)反應(yīng)下降，從而保護(hù)β細(xì)胞“代謝—電活動(dòng)—分泌”耦聯(lián)過程。

已知胰島β細(xì)胞具有顯著異質(zhì)性和可塑性。為進(jìn)一步闡釋運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)β細(xì)胞亞群的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)運(yùn)動(dòng)模型小鼠胰島進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）分析。結(jié)果顯示，HFD引起以Mt1、Mt2、Nupr1高表達(dá)為特征、具有應(yīng)激抵抗和分泌功能相關(guān)特征的β1亞群比例顯著下降，同時(shí)使以Dapl1、Pdyn高表達(dá)為特征、與應(yīng)激和功能受損相關(guān)的β2亞群比例顯著升高。運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著逆轉(zhuǎn)這一亞群組成偏移，恢復(fù)胰島素分泌相關(guān)基因表達(dá)，并降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)轉(zhuǎn)錄特征，提示運(yùn)動(dòng)可將β細(xì)胞狀態(tài)重塑至更接近穩(wěn)態(tài)和功能完整的方向。

在闡明運(yùn)動(dòng)對(duì)β細(xì)胞功能和身份的保護(hù)作用后，研究進(jìn)一步聚焦胰島免疫微環(huán)境。胰島轉(zhuǎn)錄組測(cè)序顯示，HFD顯著誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化和炎癥相關(guān)基因表達(dá)，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)可大幅逆轉(zhuǎn)這些轉(zhuǎn)錄變化。流式細(xì)胞術(shù)和CD45免疫熒光染色進(jìn)一步證實(shí)，HFD使胰島內(nèi)CD45?免疫細(xì)胞比例明顯升高，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)可將異常免疫細(xì)胞積累恢復(fù)至接近正常水平。這些結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)不僅改善全身代謝狀態(tài)，也可在胰島局部減弱肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)。

為尋找連接外周運(yùn)動(dòng)信號(hào)與胰島保護(hù)效應(yīng)的循環(huán)因子，研究團(tuán)隊(duì)富集運(yùn)動(dòng)模型小鼠血漿低豐度蛋白并進(jìn)行非靶向蛋白質(zhì)組學(xué)分析，共鑒定出164個(gè)受運(yùn)動(dòng)可逆調(diào)控的蛋白。其中，SPARC 不僅在該運(yùn)動(dòng)響應(yīng)蛋白譜中表現(xiàn)出 HFD 誘導(dǎo)升高、運(yùn)動(dòng)干預(yù)后降低的變化模式，而且既往研究提示其參與脂肪組織炎癥和系統(tǒng)性免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控，因此被進(jìn)一步納入后續(xù)機(jī)制研究。組織表達(dá)譜顯示，SPARC在脂肪組織和骨骼肌中表達(dá)較高，在肝臟和胰腺中也可檢測(cè)到較低水平；HFD誘導(dǎo)其在多種代謝組織中升高，而運(yùn)動(dòng)則顯著抑制這一變化。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)顯示，重組SPARC-Fc蛋白處理小鼠和人原代胰島均可顯著抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌功能，提示運(yùn)動(dòng)相關(guān)的SPARC下調(diào)可能參與β細(xì)胞功能保護(hù)。

機(jī)制研究表明，SPARC對(duì)β細(xì)胞的影響主要依賴巨噬細(xì)胞。SEAP-SPARC結(jié)合實(shí)驗(yàn)顯示，SPARC可與骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞結(jié)合，而對(duì)MIN6 β細(xì)胞直接作用有限；SPARC單獨(dú)處理MIN6細(xì)胞并未顯著改變GSIS。相反，SPARC可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)；在巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞共培養(yǎng)或條件培養(yǎng)基實(shí)驗(yàn)中，SPARC激活的巨噬細(xì)胞釋放可溶性炎癥介質(zhì)，顯著損害MIN6細(xì)胞GSIS。使用抗Csf1r抗體清除胰島駐留巨噬細(xì)胞后，SPARC對(duì)原代胰島雙相胰島素分泌的抑制作用被明顯緩解，β細(xì)胞亞群標(biāo)志基因和胰島素分泌相關(guān)基因表達(dá)也得到恢復(fù)。在代謝應(yīng)激條件下，SPARC進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體活化，促進(jìn)Caspase-1裂解、ASC speck形成和成熟IL-1β釋放；胰島轉(zhuǎn)錄組結(jié)果也顯示，HFD誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體相關(guān)信號(hào)可被運(yùn)動(dòng)干預(yù)減弱。

最后，研究團(tuán)隊(duì)在人群樣本中評(píng)估了SPARC與T2D代謝表型的關(guān)系。該隊(duì)列共納入99名糖耐量正常（NGT）個(gè)體和68名新診斷T2D（NDM）患者。結(jié)果顯示，NDM患者循環(huán)SPARC水平顯著升高；相關(guān)性分析進(jìn)一步顯示，SPARC水平與HOMA-IR等胰島素抵抗指標(biāo)呈正相關(guān)，與多項(xiàng)胰島素敏感性和β細(xì)胞功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。這些數(shù)據(jù)支持循環(huán)SPARC與人類T2D相關(guān)代謝異常之間存在臨床相關(guān)性。這些結(jié)果為靶向開發(fā)SPARC作為T2D胰島功能評(píng)估的生物標(biāo)志物和干預(yù)靶點(diǎn)提供了臨床證據(jù)。

綜上所述，該研究從胰島免疫微環(huán)境角度揭示運(yùn)動(dòng)相關(guān)的SPARC下調(diào)有助于減弱胰島巨噬細(xì)胞NLRP3–IL-1β炎癥信號(hào)，重塑胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞-β細(xì)胞有害串?dāng)_，從而維持β細(xì)胞身份和分泌功能（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步理解運(yùn)動(dòng)干預(yù)保護(hù)胰島功能的機(jī)制、探索SPARC相關(guān)免疫代謝通路在T2D中的潛在干預(yù)價(jià)值提供了重要基礎(chǔ)。

圖1 運(yùn)動(dòng)下調(diào)SPARC、重塑胰島免疫微環(huán)境并保護(hù)β細(xì)胞功能的模式圖

文章鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag014

制版人：十一

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