上海
慢性疼痛是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者最常見且最難以控制的癥狀之一，約 80% 的患者飽受頑固性疼痛折磨，目前缺乏有效的鎮(zhèn)痛治療。
近日 ，中山大學(xué)腫瘤防治中心麻醉科謝敬敦團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 雜志上發(fā)表了題為 Tumor-derived GDF15 induces CCN3 ? Schwann cells to promote cancer pain in pancreatic cancer 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的GDF15通過GFRAL-AKT-RUNX2信號(hào)軸，驅(qū)動(dòng)CCN3?施萬細(xì)胞（SCs）的糖酵解重編程，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤神經(jīng)支配和感覺神經(jīng)元致敏，最終導(dǎo)致慢性疼痛。研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)分析，鑒定出一類特殊的 CCN3 ? SC 亞群，其在 PDAC 患者腫瘤組織中顯著富集。為明確 CCN3 ? SCs 在癌痛中的作用，團(tuán)隊(duì)在 SCs 中特異性敲除 Ccn3 或清除 CCN3 ? SCs ，發(fā)現(xiàn)可顯著減少腫瘤神經(jīng)生長并有效緩解 PDAC 慢性疼痛。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了 PDAC 疼痛的分子機(jī)制：（ 1 ）腫瘤細(xì)胞通過分泌 GDF15 ，與 SCs 上的受體 GFRAL 結(jié)合，激活下游 AKT-RUNX2 信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶 PFKM ，驅(qū)動(dòng) CCN3 ? SCs 的糖酵解重編程。（ 2 ）代謝重編程后的 CCN3 ? SCs 大量分泌 NGF 等神經(jīng)營養(yǎng)因子，直接致敏外周感覺神經(jīng)元，形成 “GDF15 → 施萬細(xì)胞糖酵解 → NGF → 神經(jīng)元致敏 ” 的完整痛覺信號(hào)鏈。（ 3 ）在 PDAC 小鼠模型中，早期（第 2 周）和晚期（第 5 周）靶向阻斷信號(hào)軸，能顯著逆轉(zhuǎn)已建立的疼痛行為。臨床上已有的 GDF15-GFRAL 靶向抗體（如 ponsegromab 、 visugromab ）為未來的轉(zhuǎn)化研究提供了直接契機(jī)。
該研究證實(shí)的GDF15-GFRAL信號(hào)軸有望成為治療胰腺癌疼痛的新靶點(diǎn)，也為開發(fā)靶向腫瘤微環(huán)境膠質(zhì)細(xì)胞的代謝干預(yù)策略提供了方向。
中山大學(xué)腫瘤防治中心謝敬敦教授為本論文的獨(dú)立通訊作者。中山大學(xué)信文 君教授 及腫瘤防治中心鄭健教授為該研究提供了重要幫助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72932-5
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