同治三年農(nóng)歷五月初一夜里，南疆庫(kù)車(chē)百姓聯(lián)絡(luò)城內(nèi)回族百姓，縱火焚毀城內(nèi)各地商戶(hù)鋪面，隨即調(diào)轉(zhuǎn)矛頭攻打庫(kù)車(chē)衙門(mén)與駐防兵營(yíng)。

拿下庫(kù)車(chē)之后，起事各方勢(shì)力經(jīng)過(guò)商議，推舉熱西丁和卓擔(dān)任首領(lǐng)，在短短數(shù)月時(shí)間里接連攻克周邊城郭。

清廷隨即下發(fā)諭令，命新疆各處統(tǒng)兵大員細(xì)致甄別作亂人員，對(duì)于被脅迫裹挾參與動(dòng)亂、愿意放下兵器歸順官府的普通民眾，一律赦免過(guò)往罪責(zé)，只緝拿懲處帶頭起兵作亂的主要首領(lǐng)。

塔爾巴哈臺(tái)境內(nèi)發(fā)生清廷派出的招撫官員被起事民眾殺害的變故，朝廷徹底放棄安撫招降的辦法，傳令新疆所有駐軍從此以武力清剿作為主要手段，嚴(yán)令各地守將專(zhuān)心整練兵馬，不得再輕易提議招撫議和。

由于清代新疆多族群、多宗教混居的地域特征顯著，部分穆斯林群體依照自身宗教傳統(tǒng)，將不信仰伊斯蘭教的民眾視作異教徒，反清斗爭(zhēng)的性質(zhì)漸漸發(fā)生變化。

熱西丁執(zhí)掌兵權(quán)后，向麾下全軍下達(dá)軍令，但凡行軍途中撞見(jiàn)異教徒，就地全部剿滅。這讓絕大多數(shù)回民百姓選擇依附各路起事武裝，而身處新疆的漢族民眾，大多聚攏在清廷守軍身邊，依托城池躲避戰(zhàn)亂。

庫(kù)車(chē)動(dòng)亂爆發(fā)一個(gè)多月后，為了鎮(zhèn)壓庫(kù)車(chē)起事，烏魯木齊駐防清軍抽調(diào)大半精銳兵馬南下馳援南疆，烏魯木齊城內(nèi)留守兵力瞬間變得空虛。

同治三年六月十二日，妥得璘、索煥章看準(zhǔn)城中守備薄弱的時(shí)機(jī)，在烏魯木齊城內(nèi)舉兵起事，起事隊(duì)伍當(dāng)天順利攻破漢城，緊接著合圍滿城，烏魯木齊都統(tǒng)平瑞困守孤城三個(gè)月，在外無(wú)援兵、內(nèi)缺糧草的絕境之下，城池最終被攻破，平瑞自盡殉城。

烏魯木齊陷落的同一天，緊鄰的昌吉同步爆發(fā)民變，此后綏來(lái)、庫(kù)爾喀喇烏蘇等北疆沿線城池接連失守。南疆西四城的局勢(shì)同樣急轉(zhuǎn)直下，喀什噶爾本地回部武裝聯(lián)合浩罕籍伯克起兵造反，順利占據(jù)喀什噶爾全城。

新疆軍政核心伊犁在同年九月燃起戰(zhàn)火，當(dāng)?shù)鼗孛癖氏裙タ藢庍h(yuǎn)城，順勢(shì)層層圍困惠遠(yuǎn)、惠寧兩座伊犁主城。戰(zhàn)事遷延至同治五年正月，惠遠(yuǎn)城彈盡糧絕被攻破，伊犁將軍明緒自盡，伊犁下轄各處堡寨接連陷落，清朝在伊犁經(jīng)營(yíng)百余年的軍政體系徹底瓦解。

塔爾巴哈臺(tái)在同治四年正月被起事武裝攻破，歷經(jīng)一年拉鋸爭(zhēng)奪，才被效忠清廷的蒙古喇嘛武裝重新奪回城池。到同治六年為止，偌大新疆境內(nèi)，清廷實(shí)際能夠管控的疆域僅剩東疆的哈密、巴里坤，以及北疆西北一隅的塔爾巴哈臺(tái)，剩余九成以上土地盡數(shù)落入各路起事武裝之手。

占據(jù)地盤(pán)之后，各路起事首領(lǐng)無(wú)心安穩(wěn)治理地方，紛紛自立政權(quán)、割據(jù)稱(chēng)王，為爭(zhēng)奪土地、人口和糧草常年互相攻伐。妥得璘盤(pán)踞烏魯木齊之后，自立名號(hào)“清真王”，依托北疆富庶綠洲積攢實(shí)力。

熱西丁手握南疆東四城，一心想要向西吞并喀什噶爾等西四城，兩股勢(shì)力常年在天山沿線拉鋸鏖戰(zhàn)。

駐守喀什噶爾的金相印、思的克忌憚熱西丁西進(jìn)的兵鋒，自知僅憑本地兵力無(wú)力抵擋，便派人遠(yuǎn)赴浩罕汗國(guó)，請(qǐng)求汗國(guó)派遣白山派和卓后裔前來(lái)喀什噶爾主持大局，這一次求援，直接給境外勢(shì)力阿古柏踏入新疆創(chuàng)造了契機(jī)。

1865年，浩罕汗國(guó)本土爆發(fā)嚴(yán)重的王位內(nèi)亂，國(guó)內(nèi)各方勢(shì)力廝殺不止，落敗派系為了尋找新的落腳地盤(pán)，委派阿古柏護(hù)送張格爾之子布素魯克進(jìn)入南疆。

阿古柏抵達(dá)喀什噶爾之后，憑借精銳的外籍兵馬快速排擠本土首領(lǐng)思的克，獨(dú)自掌控喀什噶爾軍政大權(quán)，之后數(shù)十年間，阿古柏一面和熱西丁、妥得璘等本土割據(jù)勢(shì)力連年開(kāi)戰(zhàn)，一面逐步蠶食南疆全境州縣，1870年阿古柏?fù)]軍翻越天山，順利拿下吐魯番與烏魯木齊，自此新疆大部分富庶的綠洲、城鎮(zhèn)盡數(shù)歸于阿古柏管轄。

就在阿古柏逐步統(tǒng)一新疆割據(jù)勢(shì)力的同時(shí)，沙俄盯上新疆內(nèi)亂帶來(lái)的擴(kuò)張機(jī)會(huì)。1871年，沙俄以邊境安全為借口大舉出兵伊犁河谷，擊潰當(dāng)?shù)馗顡?jù)的艾拉汗政權(quán)，用武力強(qiáng)行霸占伊犁全域，隨后在伊犁推行沙俄本土的管理制度，遷徙俄民入境墾荒，開(kāi)啟殖民統(tǒng)治。

至此新疆形成三方分立的割據(jù)格局：沙俄實(shí)際掌控伊犁全境，清朝孤守東疆巴里坤、哈密與塔爾巴哈臺(tái)小片區(qū)域，其余廣袤疆土全部處在阿古柏的掌控之下。

在全疆大半土地淪陷的絕境里，東疆巴里坤、哈密兩座城池成為清朝保留在新疆最重要的戰(zhàn)略支點(diǎn)。

巴里坤修筑有滿、漢兩座相依的城池，兩城相距不遠(yuǎn)，能夠依托城防工事相互馳援、炮火協(xié)防，城池外圍被戈壁荒漠環(huán)繞，外來(lái)大軍想要圍城，很難在荒漠就地籌措糧草，無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間圍困。

總兵何琯坐鎮(zhèn)巴里坤主持防務(wù)，陸續(xù)收納從各地逃難入城的流民，本地鄉(xiāng)紳富戶(hù)主動(dòng)捐出存糧銀兩，自行招募鄉(xiāng)勇補(bǔ)充守城兵力，哪怕城內(nèi)接連數(shù)年遭遇饑荒，餓殍遍地，城內(nèi)軍民依舊同心協(xié)力守城，從未發(fā)生嘩變獻(xiàn)城的亂象。

北疆民間團(tuán)練首領(lǐng)徐學(xué)功帶領(lǐng)民間武裝常年游走在烏魯木齊周邊，不間斷襲擾妥得璘部的糧草據(jù)點(diǎn)與分駐部隊(duì)，牢牢牽制北疆主力敵軍，使其無(wú)法抽調(diào)重兵向東圍攻巴里坤。

哈密郡王伯錫爾帶領(lǐng)屬地維吾爾百姓配合清軍駐守哈密，哈密城池?cái)?shù)次被敵軍攻破，巴里坤守軍多次長(zhǎng)途奔襲出兵收復(fù)，這條狹長(zhǎng)的東疆防線硬生生在亂局中堅(jiān)守十余年，保住了清軍未來(lái)西進(jìn)收復(fù)新疆的門(mén)戶(hù)。

等到陜甘境內(nèi)戰(zhàn)事逐步平息，時(shí)任陜甘總督的左宗棠著手籌措西征事宜，他定下“先北后南、緩進(jìn)速戰(zhàn)”的用兵方略，多方籌措糧草軍餉，整訓(xùn)西征大軍。

清軍先從甘肅出關(guān)收復(fù)北疆沿線城池，擊潰盤(pán)踞烏魯木齊的妥得璘殘部，之后揮師南下進(jìn)攻南疆，接連收復(fù)被阿古柏占據(jù)的各處州縣，窮途末路的阿古柏在兵敗途中身亡，麾下割據(jù)政權(quán)隨之土崩瓦解。

掃清阿古柏勢(shì)力之后，清軍陳兵伊犁邊境，依托強(qiáng)大的軍事壓力配合外交談判，經(jīng)過(guò)多輪交涉，沙俄最終歸還伊犁絕大部分土地，新疆全境重回清朝版圖。

戰(zhàn)亂平息之后，清廷吸取數(shù)十年邊疆治理的教訓(xùn)，于光緒十年正式設(shè)立新疆行省，改原本伯克制、軍府制并行的舊制為內(nèi)地通行的州縣管理制度，理順新疆地方行政體系，從制度層面化解過(guò)往邊疆治理中遺留的各類(lèi)隱患，為新疆后續(xù)的安定發(fā)展打下制度根基。