史晨瑾 | 撰文

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關于創新藥出海BD的敘事，似乎陷入了兩種極端。

一邊是，大家都看到的熱火朝天：全球正掀起一股中國早期管線淘金熱——

有法國巴黎的biotech創始人飛北京、轉乘高鐵至連云港，對中國公司做盡調。有本土二手中介快速崛起，為跨國MNC介紹新藥資產、做對接。也有公司通過dataroom（數據室）和跨境視頻會議，直接在線上簽約。

光鮮亮眼的數據在不斷刷新記錄：2026年Q2還沒結束，ASCO大會之后，醫藥行業已創下超1000億美元的海外授權（License-out）總交易額。

ADC、BTK、雙抗、小核酸、PD-1、GLP-1……極具潛力的分子，被買家攬入囊中。合作拍板，首付款到賬后，但故事卻遠沒有結束。

而另一面聽起來有些殘酷：在臨床試驗推進的過程中，不少公司陸續宣告海外授權終止。僅在上半年，就有幾筆大的合作走向“分手”。

5月中旬，Genmab以18億美元收購ProfoundBio后，終止了其中從普方生物收購的EGFR/cMET雙抗ADCGEN 1286。該臨床項目也已終止，原因是獲益風險比不佳，試驗僅招募了23名患者，遠低于最初預期的260名。

3月，德國默克宣布決定終止與恒瑞醫藥圍繞PARP1抑制劑HRS-1167的在中國大陸以外的全球授權合作，總交易金額最高達14億歐元。

1月，宜明昂科宣布與合作方Axion Bio終止協議，將IMM2510（PD-L1/VEGF雙抗）和IMM27M（CTLA-4單抗）兩條管線的海外權益全部收回，公司累計僅收到3500萬美元款項。

而更令人唏噓的是，退貨已不再是新鮮事。

由于嚴格的保密協議，在寥寥無幾的公告字數中，外界鮮少知道牽涉這一場場跨國臨床試驗、藥物供應鏈、注冊監管審批、巨額資金流向的退貨背后，雙方究竟發生了什么？

而那些被退貨的青苗，命運將何去何從？

被退貨后，二次出海的幸存者

直至今日，奧布替尼與渤健合作終止，仍然是中國biotech諾誠健華全球化過程中備受市場關注的一段經歷。

這款由諾誠健華自主研發、國內首個獲批邊緣區淋巴瘤（MZL）適應癥的BTK抑制劑，不僅在血液腫瘤中全線獲批并納入醫保，更因中樞高滲透特性和靶點高選擇性，在多發性硬化等自免疾病上被寄予厚望。

充滿潛力的產品，卻被賣家退貨。

2023年2月15日，諾誠健華發布公告，確認渤健依據協議中的“Terminate for Convenience（便利性終止）”條款終止合作。

知情人士方芮（化名）回憶，便利性終止的說法，在大型BD合同里并不罕見，是買方給自己預留的一個出口。當戰略調整、資金壓力或經營狀況變化時，買方可以基于合同約定退出。

彼時，渤健當時正經歷管理層變動，陸續終止或調整了多項外部合作及研發項目，奧布替尼或受此影響。但在正式通知里，對方只給出了為便利而終止的理由——這成為諾誠健華最難解釋的地方。

2022年12月24日，諾誠健華曾披露，美國FDA叫停了奧布替尼用于治療多發性硬化的II期臨床研究，原因是觀察到極個別病例在使用奧布替尼后出現肝損傷。患者停用奧布替尼后，監測肝損傷的實驗室數值升高均可逆轉。

不到兩個月后，渤健退貨。二級市場很容易把兩件事聯系在一起。當日，諾誠健華科創板股價下跌18.37%，港股下跌27.34%。

彼時，中國創新藥出海還處在早期敘事里。在當時中國創新藥出海仍處于早期階段的背景下，合作終止容易被市場過分解讀。

“當時資本市場關注度非常高，而公司內部更關注的，是如何用后續臨床數據和監管進展去驗證資產價值。”知情人士石磊（化名）表示。

方芮回憶，盡管合作終止帶來短期壓力，但公司內部經過評估后認為，重新掌握全球權益，也為后續全球開發策略調整提供了更大主動權。

退貨前夕，公司內部剛拿到II期臨床數據，還未整理提交，也沒有向資本市場披露。彼時公司已經獲得RRMS全球II期研究的核心數據。從內部評估來看，奧布替尼在療效指標上展現出非常積極的結果，這也是團隊持續推進全球開發的重要依據。

“安全性是需要重點解決的問題，但同期其他BTK項目也曾出現FDA臨床擱置或暫停入組的情況。從行業經驗來看，這類問題并非沒有解決路徑。”方芮表示。

而另一重更微妙的考量，則來自于渤健和FDA的關系。

2022年底，渤健正深陷Aduhelm（阿杜卡奴單抗）阿爾茨海默病審批風波。

此前，在咨詢委員會10票反對、1票棄權的壓倒性意見下，FDA還是決定加速批準該藥物。審批后，至少3名FDA科學顧問委員會成員憤而辭職。當年12月，美國眾議院兩大委員會發布調查報告，直指FDA與渤健的互動異常、審批流程存在違規。

有業內人士認為，在當時復雜的外部環境下，由諾誠健華重新主導與FDA的溝通及后續開發路徑，或許更有利于項目推進。

和其他早期管線被退貨后復雜的交接過程不同，奧布替尼的全球II期臨床雖然授權給渤健，但海外試驗本身主要還是諾誠健華的團隊在執行，渤健來承擔費用。因此，項目完成交接比較順利。

接下來，奧布替尼處于冰火兩重天的境地。一面是國內商業化持續快速增長，另一面則是公司圍繞全球III期方案與FDA展開持續溝通。

“團隊組織了大量內外部專家討論，并持續與FDA溝通患者篩選、監測機制及風險管理方案，也始終保持與國際學術界和投資界的交流。”石磊回憶。

2024年9月，FDA同意奧布替尼開展III期臨床研究，標志著項目重新回到全球開發軌道。這也意味著FDA認可奧布替尼繼續開展臨床開發的可行性。

但新的問題隨之出現。III期臨床的研究方向，從專注多發性硬化的復發緩解型（RRMS）轉向難度更高的原發進展型（PPMS）和繼發進展型（SPMS），受試人數也從II期的一百多人增加至約1500人。據諾誠健華內部測算，僅在III期臨床研發上的投入，就至少需要5億美金左右。

盡管諾誠健華賬面上有接近80億元的資金，但面對風險極高的III期臨床和龐大的入組患者數量，還是需要尋找新的海外合作方。

接觸了大大小小若干家公司后，這一次，諾誠健華更關注合作伙伴在自免領域的臨床開發效率與執行能力，而不僅僅是規模。

奧布替尼特定非腫瘤適應癥和區域權益、IL-17抑制劑、口服透腦的TYK2抑制劑兩條臨床前管線的部分地區及全球權益，被授權給了一家成立于2019年的biotech藥企——Zenas BioPharma。授權總金額達到20億美元。

這筆交易于7個月前公布時，資本市場的反應較為冷淡。從現金對價看，首付款加近期里程碑共1億美元，首付款遠低于此前渤健的1.25億美元。Zenas向諾誠健華發行的700萬股股份，則和Zenas的未來表現掛鉤。

業界不免擔憂，奧布替尼的二次出海，是否不及預期？

在公司看來，Zenas雖然成立時間較短，但在自免領域具備較強的臨床開發與商業化推進能力，并在戰略和優先性上，將奧布替尼列為核心項目之一。

速度是創新藥競爭里最殘酷的變量。同一個賽道的藥物，快一步進入III期、入組、上市，就算療效不夠亮眼，但依然可能成為一個資產穿越周期的窗口。慢一步，監管審批通過難度更高，競爭格局、估值邏輯也隨之改變。

“如果繼續等待更有名的MNC，交易未必能很快close。相比大型MNC更長的內部決策與項目切換周期，Zenas能夠更快推動III期研究啟動與患者入組。而在Zenas接手后，PPMS III期研究已經開始入組患者。”方芮表示。

退貨常態化后，二次BD并不容易

奧布替尼的二次出海堪稱幸運，但在創新藥出海的版圖里，更多被退回的項目，等不到第二個Zenas。

一位長期跟蹤創新藥BD交易失敗案例的康緣藥業BD總監陳峻崧提醒，外界討論“退貨率”時，常常會把“終止合作”和“退回權益”混在一起。

據動脈網不完全統計，截至2025年4月20日，2020年發起的62起license-out交易中，已有25起明確終止合作，“退單率”約40%；2021年、2022年啟動的交易，“退單率”也在20%左右。但在陳峻崧看來，這不等同于退貨率。

終止合作是一個更大的口袋。里面可能包括項目暫停、合作自然終止、買方不再繼續投入，也可能包括真正意義上的權益退回。

“終止合作不等于退貨”，陳峻崧說，“只有當原研方認為項目仍有價值，希望把權益收回來繼續做，才更接近行業語境里的‘退貨’。”

從商業合作來看，二次BD的難度陡增。首次BD時，原研方往往只拿著早期數據、初步臨床信號和一個想象空間去說服買方。

一款資產被退回后，原研方失去的不只是未到賬的里程碑付款，還有一個原本可以支撐估值的資本故事。再想講同一個故事，就必須拿出新的證據，原研方可能需要重新組織臨床團隊，或者找新的適應癥，補充療效數據。

“但是，之所以還有人愿意再去做二次開發，是因為原研方更了解原有管線的安全性、代謝等情況，總比重新做一款藥面對一堆問題更好。”陳峻崧補充道。

不過，新藥臨床研究九死一生，多數項目沒有二次開發的余地。

據陳峻崧估算，創新藥出海BD交易中，70%的項目在臨床階段就失敗了，還有10%左右的項目因為政策法規、市場競爭格局變化和公司戰略而終止交易。

為了提高研發成功率，越來越多的MNC選擇組合交易。

跨國藥企里，默沙東是最典型的團購式買家，尤其喜歡從中國中小藥企批量引進3–5個甚至更多早期項目，統一推進到同一開發階段，只留下1–2個數據最優、競爭力最強的品種重點投入，剩下的一并退回給原研方。

例如，2022年，默沙東與科倫博泰達成深度合作，分筆引入9款ADC資產，總里程碑金額超118億美元，先以1.75億美元不可退還首付款鎖定這批早期管線。

2023年10月，默沙東退回2款臨床前ADC；2024年8月，又退回Claudin18.2 ADC（SKB315），同時選擇推進雙抗ADC（SKB571）。每一次退貨，科倫博泰均無需退還已收首付款，默沙東也未否定其項目價值。

內部賽馬的機制，勢必帶來更多的退貨。

陳峻崧指出，被淘汰并不代表是項目本身的問題。為了補償原研方損失的機會成本（原本可以賣給羅氏、輝瑞等跨國MNC、順利推進的管線，被默沙東全部拿走），原研方衍生出一些應對策略。一是首付款要提高，補償項目的資金投入；二是后續臨床開發數據要無償退回，以便項目的二次開發。

隨著打包授權、組合交易越來越多，單個分子的命運不再等同于整家公司的命運。

多位業內人士認為，這將改變資本市場對退貨的理解。退掉一個項目，更多時候只是組合管理的一部分。股價仍會波動，但市場不會像早年那樣，把每一次退貨都自動理解為是新藥資產本身的缺陷。

帶來的另一重變化，是交易鏈條變長了。

隨著中國早期管線變成全球買家的淘金池，國內機構、買方和賣方之間，已經催生出一批中介公司。少數中介會倒賣項目，賺取中間差價。

一位業內人士透露，部分中介公司在做不良資產整合，把沒賣出去的分子打包低價出售。盡管有完備的風險責任機制，但都是一事一議，看雙方能否接受中介的條件。如果發生退貨，中介公司不會承擔責任，但可以繼續幫忙找下一個買家。

“在未來，隨著創新藥數量井噴，早期管線會像二手房一樣不斷流轉，也會像電商平臺上的商品一樣被頻繁退貨。”上述業內人士預測。

但是，也有業內人士反對上述觀點，認為項目交易需要大量時間、金錢成本，是嚴謹慎重的過程。

“退貨的絕對數量會上升，但比例不一定會提升。早年一批follow型資產可能還會繼續出清；但當中國管線更多進入Best-in-class、First-in-class階段后，退貨比例反而可能下降。”

一個新的行業共識正在形成：醫藥圈和資本市場會越來越習慣于退貨，但不會真正對資產質量脫敏。

如果項目還有明確的臨床信號、可驗證的數據、未被完全堵死的適應癥空間，以及足夠有吸引力的市場想象，它仍然是搶手的資源。

退貨常態化之后，真正被篩出來的，不是會講故事的公司，而是故事背后還剩多少藥物價值。

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史晨瑾：scj389129661

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