一名患有嚴(yán)重遺傳性癲癇的 8 個(gè)月大嬰兒，成為全球首位接受實(shí)驗(yàn)性基因替代療法的患者。該療法旨在直接在腦部恢復(fù)WWOX 基因的功能。這起在以色列施耐德兒童醫(yī)學(xué)中心（Schneider Children's Medical Center of Israel）進(jìn)行的治療，標(biāo)志著針對(duì)罕見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的精準(zhǔn)基因療法發(fā)展邁出了重要一步。

十年磨一劍，學(xué)術(shù)與臨床合作

該療法基于希伯來(lái)大學(xué)醫(yī)學(xué)院勞滕伯格免疫與癌癥研究中心（Lautenberg Center for Immunology and Cancer Research at the Faculty of Medicine of the Hebrew University of Jerusalem）拉米·阿蓋蘭教授（Prof. Rami Aqeilan）領(lǐng)銜的十多年研究成果。

這一卓越成就凝聚了來(lái)自以色列和美國(guó)的科學(xué)家、臨床醫(yī)生以及生物技術(shù)領(lǐng)袖的共同努力，其中包括施耐德兒童醫(yī)學(xué)中心的納馬·奧倫斯坦醫(yī)生（Dr. Naama Orenstein）和德羅爾·克勞斯醫(yī)生（Dr. Dror Kraus），以及 Mahzi Therapeutics 公司的首席執(zhí)行官雅埃爾·魏斯博士（Dr. Yael Weiss）。

相關(guān)研究論文已發(fā)表于《神經(jīng)生物學(xué)疾病》（Neurobiology of Disease）雜志，并發(fā)布在bioRxiv預(yù)印本平臺(tái)上。

WOREE 綜合征

這名嬰兒出生時(shí)看似健康，但在 6 周大時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重的癲癇發(fā)作。基因檢測(cè)顯示，其 WWOX 基因存在一種罕見(jiàn)的遺傳缺陷，導(dǎo)致了WOREE 綜合征（WWOX 相關(guān)癲癇性腦病）。這是一種毀滅性的疾病，其特征表現(xiàn)為：早期發(fā)病且具有抗藥性的嚴(yán)重癲癇、深度發(fā)育障礙，以及極高的過(guò)早死亡風(fēng)險(xiǎn)

雖然本病例中所治療的具體突變?cè)?b>也門猶太裔人群中尤為普遍，但全球范圍內(nèi)已發(fā)現(xiàn)眾多導(dǎo)致該病的 WWOX 基因變異。這些突變同樣會(huì)損害 WWOX 的功能，并導(dǎo)致包括 WOREE 綜合征在內(nèi)的嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙。

從癌癥生物學(xué)到神經(jīng)科學(xué)

盡管 WWOX 基因最初是在癌癥生物學(xué)領(lǐng)域被研究，但阿蓋蘭教授的研究表明，該基因?qū)Υ竽X的正常發(fā)育和神經(jīng)功能同樣至關(guān)重要。

通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室中使用腦部缺乏 WWOX 表達(dá)的基因工程小鼠模型，他的團(tuán)隊(duì)證實(shí)，該基因的缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)異常，包括癲癇、發(fā)育遲緩、髓鞘發(fā)育缺陷和過(guò)早死亡——這些癥狀與 WOREE 綜合征患兒的表現(xiàn)高度吻合。

治療策略與臨床轉(zhuǎn)化

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基因替代策略：利用腺相關(guān)病毒載體（AAV9）將 WWOX 基因的健康副本輸送到神經(jīng)元中。在臨床前研究中，單次給藥就成功恢復(fù)了動(dòng)物模型體內(nèi)的 WWOX 表達(dá)，并改善了癲癇、神經(jīng)功能缺陷、生長(zhǎng)異常，提高了存活率，從而為治療 WWOX 相關(guān)疾病提供了概念驗(yàn)證。

“這一刻是多年基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究的結(jié)晶，”阿蓋蘭教授表示，“最初只是為了理解一個(gè)基因的生物學(xué)功能，如今已演變成針對(duì)患有最嚴(yán)重遺傳性癲癇兒童的潛在治療策略。”

同情用藥與初步成效

在經(jīng)歷多年的學(xué)術(shù)研發(fā)后，該技術(shù)被授權(quán)給Mahzi Therapeutics公司。該公司通過(guò)制造臨床級(jí)別的基因治療載體，并支持轉(zhuǎn)化與監(jiān)管活動(dòng)，推進(jìn)了該項(xiàng)目的進(jìn)展。在奧倫斯坦醫(yī)生及其同事為該患兒?jiǎn)?dòng)同情用藥（Compassionate-use）程序后，經(jīng)過(guò)周密的準(zhǔn)備和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，該療法被直接注射到了嬰兒的大腦中。

治療一個(gè)月后，該患兒臨床狀態(tài)穩(wěn)定并已出院。在最初的觀察期內(nèi)，未見(jiàn)此前曾嚴(yán)重威脅其發(fā)育和生存的癲癇再次發(fā)作。不過(guò)，評(píng)估該療法的長(zhǎng)期安全性和有效性仍需長(zhǎng)期的臨床隨訪。

開(kāi)啟罕見(jiàn)病治療新希望

“這一成就展示了將科學(xué)發(fā)現(xiàn)、卓越臨床實(shí)踐與國(guó)際合作相結(jié)合的巨大力量，”阿蓋蘭教授說(shuō)道，“它突顯了基礎(chǔ)研究如何從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，為罕見(jiàn)遺傳病患者帶來(lái)全新的治療選擇。”

這項(xiàng)突破建立在阿蓋蘭實(shí)驗(yàn)室一系列享有國(guó)際盛譽(yù)的研究基礎(chǔ)之上，這些研究確立了 WWOX 是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能的重要調(diào)節(jié)因子。該工作為開(kāi)發(fā)針對(duì)罕見(jiàn)遺傳性神經(jīng)疾病的新療法奠定了基石，并獲得了包括歐洲研究委員會(huì)（ERC）概念驗(yàn)證基金在內(nèi)的國(guó)際支持，旨在推動(dòng) WWOX 基因療法向臨床應(yīng)用邁進(jìn)。

盡管這名嬰兒仍需接受密切監(jiān)測(cè)，但該療法代表了罕見(jiàn)遺傳性癲癇個(gè)性化治療發(fā)展的重要一步，也為全球受到 WWOX 相關(guān)疾病困擾的家庭帶來(lái)了希望。

Mustafa Obeid et al, WWOX in brain development and disease: Molecular mechanisms and therapeutic opportunities, Neurobiology of Disease (2026). DOI: 10.1016/j.nbd.2026.107446

Mustafa Obeid et al, Neuron-Specific WWOX Gene Therapy Produces Dose-Dependent, Durable Rescue in a Model of WWOX-Related Epileptic Encephalopathy, bioRxiv (2026). DOI: 10.64898/2026.03.11.710995

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