上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
CAR-T 細胞療法已獲批用于治療多種血液系統惡性腫瘤，并在臨床試驗中實現了顯著的完全緩解率。然而，其治療效果仍差強人意，許多患者最終出現復發。療效的一個關鍵決定因素是在腫瘤清除后 CAR-T 細胞的長期持久性，這與較長的無病生存期密切相關。因此，已開發出多種策略來提高 CAR-T 細胞的持久性，包括優化的制造平臺、通過基因編輯促進記憶樣狀態以及使用小分子佐劑。然而，體內微環境限制 CAR-T 細胞抗腫瘤活性的機制仍不明確。
多種依賴于特定環境的受控細胞死亡（RCD）形式可導致 T 細胞丟失，包括活化誘導性細胞死亡、壞死性凋亡、細胞焦亡和鐵死亡。其中，鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的受控細胞死亡形式，其特征是活性氧（ROS）過度積累和脂質過氧化。鐵在 T 細胞生物學中具有雙重作用——生理水平的鐵有助于胸腺發育、外周維持以及激活與分化，而細胞內過量的鐵則會破壞 T 細胞功能并促進細胞死亡。這些發現提示了鐵死亡可能會影響CAR-T細胞的激活與持久性，但 CAR-T 細胞是否會在體內中發生鐵死亡，以及這種過程如何影響其在體內的命運，目前尚不清楚。
2026 年 6 月 10 日，浙江大學醫學院附屬第一醫院/良渚實驗室黃河、錢鵬旭、胡永仙、王東睿、孔德麟等在 Nature 子刊Nature Cancer上發表了題為：Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy的研究論文。
該研究表明，鐵介導的鐵死亡（Ferroptosis）是 CAR-T 細胞功能障礙的關鍵因素，損害了 CAR-T 細胞的長期抗腫瘤效果，而通過敲除 ACSL4 抑制鐵死亡，可顯著增強 CAR-T 細胞在血液腫瘤及實體瘤模型中的抗腫瘤活性，為設計下一代更持久、更抗壓力的 CAR-T 細胞提供了新的機制依據和工程化方向。
CAR-T 細胞的長期持久性對于實現持久的治療效果至關重要，但 CAR-T 細胞功能障礙的機制仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊基于對接受 CAR-T 細胞治療的多發性骨髓瘤和急性淋巴細胞白血病患者臨床樣本的綜合分析，發現 CAR-T 細胞在輸注后迅速擴增，隨后進入一個以鐵死亡相關特征和血清鐵水平升高為標志的“衰減期”。
在雌性小鼠的臨床前腫瘤模型及體外培養系統中，細胞內過量的鐵會損害 CAR-T 細胞的功能。從機制上來說，鐵通過增加線粒體活性氧（ROS）和脂質過氧化促進鐵死亡，部分是通過 ACSL4 介導的脂質重塑實現的。研究團隊進一步證實，靶向鐵死亡，特別是通過基因敲除 CAR-T 細胞中的 ACSL4，顯著增強了抗腫瘤療效。
總的來說，該研究發現，鐵死亡是 CAR-T 細胞功能障礙和丟失的重要機制。通過整合患者樣本及機制性的體外及體內研究，該研究證實了鐵過載通過線粒體活性氧積累以及 ACSL4 介導的脂質過氧化損害 CAR-T 細胞。對該通路進行藥物或基因抑制，可恢復 CAR-T 細胞的功能和持久性，表明了鐵死亡是影響自體細胞的長期治療效果的一個可調控障礙。更廣泛而言，這項研究提示了調控鐵死亡敏感性可能是一種通用策略，用于增強工程化免疫細胞在體內惡劣環境中的耐受能力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01187-2
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