撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

克隆性造血（Clonal Haematopoiesis，CH）是指單個(gè)造血干細(xì)胞（或多能祖細(xì)胞）發(fā)生體細(xì)胞突變后，其子代細(xì)胞在骨髓中發(fā)生優(yōu)勢(shì)性擴(kuò)增的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象在健康人群中隨年齡增長(zhǎng)而愈發(fā)常見，并與白血病等血液類腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。它通常由驅(qū)動(dòng)基因（例如 DNMT3A、TET2、JAK2 等）的突變所引起。

克隆性造血還會(huì)激活炎癥并增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。然而，生活方式是否會(huì)改變克隆性造血細(xì)胞的克隆擴(kuò)增或表型編程，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化，目前尚不清楚。

2026 年 6 月 10 日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis 的研究論文。

該研究首次揭示，良好的睡眠和規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉，有助于減少突變的克隆性造血（CH）細(xì)胞相關(guān)癌癥樣細(xì)胞擴(kuò)增及動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。

在我們的一生中，體細(xì)胞基因突變會(huì)不斷積累，其最常發(fā)生在造血干細(xì)胞中。造血干細(xì)胞是骨髓中產(chǎn)生血細(xì)胞的細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞，它們有助于保護(hù)身體。當(dāng)這些細(xì)胞發(fā)生基因突變時(shí)，它們可能會(huì)開始異常增殖，速度超過正常水平，并變得更加具有炎癥性，從而刺激或損傷體內(nèi)的組織。

這種現(xiàn)象被稱為克隆性造血（Clonal Haematopoiesis），其在年輕的健康人群中較為罕見，但會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇增加，70 歲以上人群中約有 25% 存在克隆性造血，80 歲以上人群則高達(dá) 50%。

迄今為止，研究人員還不清楚我們的日常生活方式，尤其是睡眠和運(yùn)動(dòng)鍛煉，是否會(huì)改變突變的克隆性造血細(xì)胞的功能和生物學(xué)特性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)納入了來自英國(guó)生物樣本庫（UK Biobank）的近 8.3 萬名參與者以及來自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院管理的“全民健康”項(xiàng)目（All of US）中的 8404 名參與者。研究團(tuán)隊(duì)還廣泛使用了小鼠模型，評(píng)估睡眠片段化和運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì) Jak2、Tet2、p53 和 Dnmt3a 等基因獲得性突變所導(dǎo)致的克隆性造血（Clonal Haematopoiesis）的影響。

該研究表明，克隆性造血（Clonal Haematopoiesis）對(duì)睡眠和運(yùn)動(dòng)存在突變依賴性的反應(yīng)，并表明了突變細(xì)胞對(duì)生活方式具有獨(dú)特的敏感性。在上述兩個(gè)人類數(shù)據(jù)庫中，中等至劇烈的運(yùn)動(dòng)鍛煉與非 DNMT3A 驅(qū)動(dòng)的克隆性造血發(fā)生率降低相關(guān)。

在攜帶 Jak2V617F 或 Tet2 功能缺失（LOF）的致動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中，而非 p53 LOF 或Dnmt3aR878H 克隆性造血小鼠中，良好的睡眠或運(yùn)動(dòng)可抑制克隆擴(kuò)增。在攜帶 Jak2V617F 突變的克隆性造血小鼠中，良好的睡眠和運(yùn)動(dòng)通過緩和骨髓巨噬細(xì)胞與造血祖細(xì)胞之間的 IL-1β 信號(hào)通路，選擇性地將突變的造血祖細(xì)胞重編程為抗增殖且代謝健康的表型，從而減少克隆擴(kuò)增。此外，睡眠或運(yùn)動(dòng)還通過局部重編程突變的血管巨噬細(xì)胞，獨(dú)立于外周克隆動(dòng)力學(xué)，減輕了 Jak2V617F 驅(qū)動(dòng)的、Tet2 LOF 驅(qū)動(dòng)和 p53 LOF 驅(qū)動(dòng)的動(dòng)脈粥樣硬化，但對(duì) Dnmt3aR878H 驅(qū)動(dòng)的動(dòng)脈粥樣硬化無效。

該研究進(jìn)一步揭示，在 Jak2V617F 主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞中，良好的睡眠會(huì)削弱CLEC4E依賴的炎性小體激活，從而減少病變。與此同時(shí)，運(yùn)動(dòng)激活了藍(lán)斑中的 PAC1+ 神經(jīng)元，提高了外周去甲腎上腺素的水平，后者通過ADRβ2（腎上腺素受體-β2）傳遞信號(hào)。運(yùn)動(dòng)使Jak2V617F 主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞中 ADRβ2 的表達(dá)得以維持，從而選擇性地抑制它們的炎癥編程和動(dòng)脈粥樣硬化。

這些研究結(jié)果表明，健康的生活方式（良好的睡眠和運(yùn)動(dòng)）能夠以基因特異性的方式減少克隆性造血，并選擇性地重編程突變的造血祖細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，讓它們表現(xiàn)出與健康、非突變細(xì)胞相似的行為，從而維持心血管健康。

具有克隆性造血（CH）的小鼠中的動(dòng)脈粥樣硬化：攜帶 CH 突變免疫細(xì)胞的小鼠主動(dòng)脈中出現(xiàn)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，其會(huì)吸引大量免疫細(xì)胞（紅色部分）聚集，這些免疫細(xì)胞釋放出炎癥蛋白（綠色部分），從而增加心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，充足的睡眠和規(guī)律額運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)所有人都有益，而該研究提示我們，其對(duì)攜帶 JAK2 和 TET2 突變的人尤其有益。該研究還發(fā)現(xiàn)，突變的克隆性造血細(xì)胞具有較強(qiáng)的可塑性，這意味著我們可以利用該研究中新發(fā)現(xiàn)的信號(hào)通路 CLEC4E 和 ADRB2 來關(guān)閉這些細(xì)胞有害的增殖和炎癥功能，同時(shí)保留周圍健康非突變細(xì)胞的功能。接下來，團(tuán)隊(duì)將致力于開發(fā)可調(diào)控 CLEC4E 和 ADRB2 的治療藥物，從而靶向治療攜帶 JAK2 突變的克隆性造血的患者體內(nèi)的異常細(xì)胞。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10634-0