四川
蝎子的毒刺、子彈蟻的蟄咬、海芋螺的“魚叉”——這些來自不同生物的致命武器，為何都能精準攻擊獵物的神經系統？答案在于它們共同的目標：電壓門控鈉離子通道（Nav）。這個鑲嵌在神經細胞膜上的蛋白，是啟動和傳導神經電信號的關鍵“開關”。2026年6月10日，深圳醫學科學院及清華大學等多單位合作，顏寧，靳雪芹及黃健共同通訊在Nature在線發表題為“Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6”的研究論文，該研究利用冷凍電鏡技術，以前所未有的分辨率揭示了三種來自不同生物的激動性毒素，是如何以三種截然不同的“姿態”結合并激活同一個鈉通道亞型——Nav1.6的。
通道與毒素：一場精密的分子博弈
Nav1.6是中樞神經系統中最重要的鈉通道亞型之一，在神經元啟動電信號的部位高度富集。其結構由四個重復單元（I-IV）圍成一個中央孔道，每個單元都有一個負責感應電壓的“電壓感受域”。毒素通過結合這些結構域的不同部位，來穩定通道的特定狀態，從而作為激動劑、拮抗劑或雙重調節劑發揮作用。此前，科學家對抑制性毒素的結構了解較多，但對激動性毒素——那些能異常激活通道的“加速器”——如何工作，知之甚少。
三種毒素，三種截然不同的“鎖法”
本研究聚焦于三種代表性的激動性毒素：β-蝎毒素Cn2、海芋螺毒素ι-RXIA，以及子彈蟻毒素δ-帕拉波內毒素-Pc1a。冷凍電鏡結構揭示，它們雖然都作用于Nav1.6，卻采用了完全不同的“進攻策略”：
- Cn2（蝎子）：像一個楔子，嵌入通道第二單元電壓感受域的胞外段與第三單元孔道胞外環之間的縫隙中，其結合位點還涉及一個糖鏈的穩定作用。
- ι-RXIA（海芋螺）：采取一種拉長的構象，像一條靈活的繩索，跨越了第一和第四單元的電壓感受域，環繞在孔道域的“肩膀”上。
- Pc1a（子彈蟻）：以一種獨特的方式存在，它自身形成一個跨膜螺旋，像一根“鉆頭”直接插入第二單元電壓感受域與第三單元孔道域之間的膜內區域。
功能與啟示：從致命毒液到潛在藥物
這三種截然不同的結合模式，都殊途同歸地穩定了通道的“激活態”，從而降低激活閾值、延緩失活，導致神經元異常興奮。研究不僅揭示了毒素作用的分子多樣性，更關鍵的是，它闡明了通過靶向不同的電壓感受域（如VSDI或VSDII）來調控通道激活的普適原理。
這項工作的意義遠不止于結構生物學。Nav通道是眾多神經系統疾病（如癲癇、疼痛、心律失常）的關鍵藥物靶點。理解天然毒素如何以極高的親和力和亞型選擇性調控通道，為理性設計新一代、更精準的Nav通道調節劑提供了寶貴的“結構模板”。這些來自自然界的致命武器，正被科學家們轉化為攻克疾病的潛在良藥。
Nav通道上鑒定出的肽類毒素結合位點總結（圖源自Nature）
深圳醫學科學院創始院長、深圳灣實驗室主任顏寧、深圳醫學科學院特聘研究員黃健、清華大學生命科學學院助理研究員靳雪芹為本文的共同通訊作者。深圳醫學科學院特聘研究員范瀟、黃健與清華大學生命科學學院博士后楊琳為本文的共同第一作者。清華大學博士后陳嬌鳳、王歡、耿金麗，博士生吳青林，科研助理郭親夢，以及深圳醫學科學院副研究員黃曉爽，博士后沈子琳，博士生陸方舟，科研助理謝雨蓁為本研究提供了重要幫助。深圳醫學科學院生物結構解析平臺與高性能計算平臺為本研究提供了關鍵技術支撐。本研究得到了國家自然科學基金、廣東省人才項目、北京市自然科學基金、北京生物結構前沿研究中心、國際人類前沿科學計劃組織（HFSP）長期學者基金以及深圳醫學科學院PI啟動經費的支持。Nav1.6與毒素復合體的3D模型由深圳醫學科學院研發與維護中心制作。顏寧教授特別鳴謝鵬瑞基金會捐贈的“邁瑞教授”科研經費支持。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10661-x
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