浙江
近年來，CAR-T細胞免疫療法已在血液腫瘤中取得了顯著的療效，但治療后細胞的長期存續與功能維持仍是臨床面臨的重大挑戰之一。2026年6月10日，浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河教授團隊完成的研究《Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy》，通過整合多發性骨髓瘤和急性淋巴細胞白血病患者CAR-T治療后的縱向臨床樣本、單細胞轉錄組、血清代謝組、體外功能實驗和多種小鼠模型，揭示了CAR-T細胞在患者體內發生鐵死亡的關鍵現象。并且他們通過基因編輯技術成功增強了細胞的抗腫瘤活性，相關研究成果發表在Nature cancer期刊上。良渚實驗室/浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河、錢鵬旭、胡永仙、王東睿為共同通訊作者；良渚實驗室孔德麟、楊婷婷、趙夢雨、楊琳、荊瑞瑞為共同第一作者。
首先，研究團隊對接受CAR-T治療的多發性骨髓瘤和急性淋巴細胞白血病患者的外周血樣本進行了系統的分析。他們發現，CAR-T細胞在輸注后經歷快速的擴增，隨后在大約兩周時進入一個數量銳減的衰減期。研究團隊隨后的單細胞測序和蛋白水平檢測的結果共同指向了一種特殊的細胞死亡形式：鐵死亡。在這個階段中，患者血清中的鐵濃度顯著的升高，CAR-T細胞內部的游離鐵和脂質過氧化產物也大量的堆積，而其他細胞死亡通路的變化卻并不明顯。
而鐵離子在T細胞生物學中扮演著雙重角色：生理水平的鐵支持細胞發育和活化，過量的鐵卻會引發線粒體活性氧爆發和脂質過氧化的鏈式反應。研究團隊在體外培養的實驗體系中發現，模擬患者血清的鐵濃度的培養環境足以誘導CAR-T細胞發生典型的鐵死亡的形態變化，包括線粒體萎縮和嵴減少。他們進一步進行了機制探究發現，鐵離子通過激活長鏈酰基輔酶A合成酶家族成員4（ACSL4）來重塑細胞膜的磷脂組成，增加了易被氧化的多不飽和脂肪酸含量，從而為鐵死亡準備了“燃料”。
基于上述發現，研究團隊嘗試了多種不同的干預策略。研究團隊在126種鐵死亡抑制劑的篩選中，Ferrostatin-1展現出最佳的保護效果，能夠有效維持CAR-T細胞的中心記憶表型并減少耗竭標志物的表達。此外，作者利用CRISPR-Cas9技術敲除了CAR-T細胞中的ACSL4基因，結果顯示可以從根本上切斷了鐵死亡的執行通路。最后，在白血病和骨肉瘤的小鼠模型中，作者發現敲除了ACSL4的CAR-T細胞表現出更強的腫瘤清除能力和更長的生存期優勢，同時沒有誘發過度的炎癥因子釋放。
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