合成生物學以“合成生命、設計生命”為使命。自 2010 年首個可自我復制的合成基因組細胞（生殖支原體基因組合成，J. Craig Venter 團隊）誕生以來，合成基因組學已從原核微生物拓展至釀酒酵母（Sc2.0 計劃）等真核生物，并逐步邁向更高等生物基因組的設計與重寫。相比微生物和單細胞真核基因組，哺乳動物基因組尺度更大、調控更為復雜，面臨多重瓶頸【1】，復雜功能基因座的從頭設計與體內驗證，成為檢驗哺乳動物基因組重寫能力的重要命題。

近日，天津大學合成生物技術全國重點實驗室、合成生物與生物制造學院吳毅教授、趙廣榮教授團隊合作在Cell Genomics在線發表了題為Synthetic rewriting of the IGH locus的研究論文（封面論文）。研究人員從頭設計并合成了174 kb的人源合成免疫球蛋白重鏈基因座SynIgh，并通過“合成型可編程體細胞基因座重排”與天然V(D)J重組的耦合，對抗體多樣性的生成過程進行了系統性重構，為哺乳動物復雜功能基因座的設計合成提供了一個可推廣的范式。

天然免疫球蛋白重鏈基因座（IGH）由 V、D、J 基因片段組成，經 V(D)J 重組生成抗體多樣性，但天然基因座中基因組成、排列方式與重組模式相對固定，限制了 V(D)J 重組產物的潛在多樣性空間。針對這一問題，研究團隊以“模塊化、可擴展、靈活性”為原則，對 IGH 進行了全新架構設計：將編碼與調控單元拆解為標準化模塊，便于元件功能解析；納入來自千人基因組計劃與 IMGT 數據庫交集中、全球人群高頻出現的 60 個 V、31 個 D、13 個 J 基因片段，拓展 V(D)J 重組組合空間；受釀酒酵母Sc2.0基因組設計啟發，引入適配哺乳動物的 mSCRaMbLE 系統——在 V 區間插入 61 個 loxPsym 位點，在 D 區兩端引入 2 個反向 loxP 位點，使基因座可在 Cre 重組酶誘導下發生可編程的倒位與缺失，產生大規模的結構變異文庫，用于進一步豐富V(D)J重組產物。

圖1 合成型免疫球蛋白基因座（SynIgh）的設計與重組

針對 V 區高重復序列（60 個 V 單元 CDS 兩兩相似度 51.55%–99.67%）所致的組裝不穩定問題，研究團隊開發了一種由 DNA 結合蛋白與異染色質蛋白 HP1α 融合而成的“穩定子”（stabilizer），實現了 174 kb SynIgh 在大腸桿菌中的組裝。研究團隊通過 piggyBac 系統將 SynIgh 導入 C57BL/6J 小鼠，建立了 SynIgh 小鼠模型。VDJ-seq 檢測到覆蓋全部 V、D、J 基因的獨特 VDJ 重組產物。進一步，研究團隊將 mSCRaMbLE 置于 Cd79a 啟動子下游，結合 ABA 誘導的 split-Cre 系統，將合成重排限制在 V-DJ 重組之前的 pro-B 細胞窗口期。耦合“人工合成重排 + 天然 V(D)J 重組”的雙重重排策略后，V 基因使用模式在個體間發生顯著重塑，原本“一對多”的 V(D)J 重組被拓展為“多對多”，進一步V(D)J 重組產物的多樣性。

該研究在活體哺乳動物中實現了對一個復雜功能基因座的從頭設計、合成與可編程體細胞重排，建立了以“模塊化、可擴展、靈活性”為特征的哺乳動物基因組重寫范式，為 IGH 調控解析、抗體工程、人源化動物模型以及更大規模哺乳動物基因組的合成與重寫提供了一條新路徑。

論文第一作者為天津大學合成生物技術全國重點實驗室、合成生物與生物制造學院付宗恒博士，趙廣榮教授、吳毅教授為共同通訊作者，北京生命科學研究所巴釗慶博士提供了重要支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2026.101252

吳毅團隊聚焦合成基因組學的研究，圍繞“人工基因組重塑細胞功能的途徑與機理”的關鍵科學問題，從使能技術開發、細胞功能重塑、進化機制探索三方面開展前沿基礎研究。現課題組招收合成生物學、分子生物學及生物信息學等相關專業的博士后2-3名，有意者請投遞個人簡歷及相關材料。

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制版人：十一

參考文獻

1. Wang, Y., Cui, Y., Zhao, GR. et al. Synthetic rewriting technologies in mammalian cells.NatCommun17, 1308 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-68066-9

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