骨關(guān)節(jié)炎（OA）的特征是慢性關(guān)節(jié)炎癥導(dǎo)致的軟骨滑動(dòng)界面潤滑功能障礙，目前尚缺乏針對晚期OA的有效非手術(shù)療法。若能同時(shí)解決慢性關(guān)節(jié)炎癥、潤滑功能障礙以及軟骨組織退化這三大問題，有望攻克這一難題。

基于此，南方醫(yī)科大學(xué)林荔軍、南方科技大學(xué)唐斌研究團(tuán)隊(duì)在《ACS Nano》雜志發(fā)表了“Calcitriol-Loaded Multifunctional Nanospheres with Superlubricity for Advanced Osteoarthritis Treatment”揭示了負(fù)載骨化三醇的多功能超潤滑納米球用于晚期骨關(guān)節(jié)炎治療。

作者開發(fā)了一種超潤滑納米球：玉米醇溶蛋白@海藻酸鈉/鍶@骨化三醇（ZASC），用于治療晚期骨關(guān)節(jié)炎（OA）。該材料通過形成水化潤滑層，實(shí)現(xiàn)“滾珠軸承”式潤滑并填充軟骨缺損，顯著降低關(guān)節(jié)摩擦。ZASC可持續(xù)釋放骨化三醇，在體外促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗炎、抗凋亡并在人源OA軟骨外植體中有效抑制基質(zhì)降解。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ZASC不僅能維持正常步態(tài)、延緩早期OA進(jìn)展，還可逆轉(zhuǎn)晚期OA的病理進(jìn)程，展現(xiàn)出作為非手術(shù)治療晚期OA的廣闊前景。

圖一 具有超潤滑性的ZASC納米球

晚期骨關(guān)節(jié)炎的治療必須同時(shí)應(yīng)對三大難題：慢性炎癥、潤滑失效和組織退化，其中潤滑失效最直接影響患者疼痛和活動(dòng)能力。

為此，作者設(shè)計(jì)了一種多功能納米球：ZASC（玉米醇溶蛋白@海藻酸鈉-鍶@骨化三醇）：它的核心是玉米醇溶蛋白納米球，能嵌入軟骨微缺損，降低表面粗糙度，并把“滑動(dòng)摩擦”變成更省力的“滾動(dòng)摩擦”；

外層包裹的海藻酸鈉-鍶能在關(guān)節(jié)液中形成水化潤滑層，進(jìn)一步大幅減摩；

同時(shí)，它緩慢釋放骨化三醇（抗炎、促修復(fù)）和鍶（抑制骨破壞），實(shí)現(xiàn)治療+潤滑雙重功能。

實(shí)驗(yàn)中，作者不僅用人源OA軟骨外植體驗(yàn)證其保護(hù)效果，還構(gòu)建了重度大鼠OA模型。結(jié)果顯示，ZASC能顯著減輕炎癥、防止軟骨基質(zhì)降解、促進(jìn)細(xì)胞存活，并改善步態(tài)（）、逆轉(zhuǎn)晚期病變。

圖二 ZASC水懸浮液的潤滑性能

作者通過往復(fù)式摩擦實(shí)驗(yàn)（600秒）系統(tǒng)評估了ZASC（玉米醇溶蛋白@海藻酸鈉-鍶@骨化三醇）的超潤滑性能。

在模擬關(guān)節(jié)液或磷酸鹽緩沖液中，無論使用聚四氟乙烯/鈦合金摩擦副（模擬人工關(guān)節(jié)）還是直接采用骨關(guān)節(jié)炎患者來源的股骨-脛骨軟骨組織，ZASC與透明質(zhì)酸聯(lián)合使用均顯著優(yōu)于單獨(dú)使用透明質(zhì)酸。例如，在1 Hz、2 N條件下，聯(lián)合組摩擦系數(shù)低至0.009（vs. 0.028）；在人體軟骨模型中，相同條件下摩擦系數(shù)從0.122降至0.087，3 Hz時(shí)更降至0.052。

ZASC的優(yōu)異潤滑性能源于三重機(jī)制：（1）海藻酸鈉-鍶聚合物層通過鍶離子協(xié)同作用形成穩(wěn)定水化殼，實(shí)現(xiàn)高效水化潤滑；（2）納米球在剪切力下快速響應(yīng)，產(chǎn)生“滾珠軸承”效應(yīng)；（3）均勻填充軟骨微缺損，減小實(shí)際接觸面積。值得注意的是，摩擦系數(shù)隨頻率升高而進(jìn)一步降低，體現(xiàn)出ZASC在動(dòng)態(tài)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)中的適應(yīng)性優(yōu)勢。

這些結(jié)果充分證明，ZASC具備卓越的超潤滑能力，能有效緩解晚期骨關(guān)節(jié)炎中的摩擦損傷。

圖三 ZASC與人骨關(guān)節(jié)炎軟骨外植體的共培養(yǎng)

作者通過一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了ZASC（玉米醇溶蛋白@海藻酸鈉-鍶@骨化三醇）對骨關(guān)節(jié)炎的治療效果及其在體內(nèi)外的生物分布特性。首先，利用從接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中獲取的人體離體關(guān)節(jié)外植體，在化學(xué)成分明確的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，并補(bǔ)充白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎模型。掃描電子顯微鏡分析顯示，對照組軟骨表面光滑、II型膠原排列有序，而空白組（IL-1β誘導(dǎo)）表現(xiàn)出膠原網(wǎng)絡(luò)紊亂、表面粗糙及II型膠原嚴(yán)重受損。相比之下，ZASC處理組保留了較為完整的膠原網(wǎng)絡(luò)和有序紋理。

納米壓痕技術(shù)測量表明，ZASC組的楊氏模量與對照組相似且顯著高于空白組，證明其有效抑制了細(xì)胞外基質(zhì)的降解。此外，通過二甲基亞甲基藍(lán)法測定硫酸化糖胺聚糖含量，結(jié)果顯示ZASC組在8天培養(yǎng)后保留了更多的硫酸化糖胺聚糖（流失率約26%），顯著低于IL-1β誘導(dǎo)的空白組（流失率約55.36%）。原子力顯微鏡進(jìn)一步證實(shí)，ZASC處理后的軟骨細(xì)胞彈性模量增加，恢復(fù)至接近正常水平，這表明其有助于維持軟骨細(xì)胞正常的生物學(xué)行為。

為了評估ZASC在軟骨中的滲透能力，作者將Cy5標(biāo)記的ZASC與人軟骨外植體共孵育72小時(shí)，發(fā)現(xiàn)ZASC納米球能夠在第一天開始積聚在軟骨遠(yuǎn)端區(qū)域并逐漸滲透整個(gè)外植體厚度。熒光強(qiáng)度隨深度增加而減弱，表明少量ZASC納米顆粒能夠進(jìn)入軟骨組織并可能被軟骨細(xì)胞攝取。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過活體成像系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)測大鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射Cy5標(biāo)記的ZASC后的熒光信號，結(jié)果顯示ZASC具有良好的關(guān)節(jié)滯留能力，在7天后仍保留了初始信號的約30%，而游離Cy5對照組在4天內(nèi)完全消失。

這些結(jié)果共同表明，ZASC不僅能夠有效保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，還能長期滯留在關(guān)節(jié)腔內(nèi)，為晚期骨關(guān)節(jié)炎提供一種潛在的非手術(shù)治療策略。

總結(jié)

綜上，ZASC不僅是一種高性能生物潤滑劑，更是一種真正的疾病修飾型骨關(guān)節(jié)炎藥物（DMOAD），為晚期OA的非手術(shù)治療提供了簡單、高效且具臨床轉(zhuǎn)化潛力的新策略。

文章來源

https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04241

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