美國,加利福尼亞州
核因子E2相關因子2 (NFE2L2) 調控的適應性穩態下降和氧化應激被認為是衰老的關鍵特征。在收縮的骨骼肌中，活性氧生成酶NADPH氧化酶4 (NOX4) 是NFE2L2適應性穩態的強效誘導劑。
2026年6月10日，來自莫納什大學的研究團隊在Science Advances雜志發表題為“A decline in skeletal muscle NOX4 abrogates exercise-induced adaptive homeostasis and exacerbates biological aging”的研究論文。
該研究發現，老年小鼠和人類骨骼肌中NOX4水平下降，導致NFE2L2適應性穩態受損、蛋白質氧化損傷增加和肌肉功能下降。敲除骨骼肌中的NOX4會加劇與衰老相關的生理衰退，導致明顯的肌肉減少癥和虛弱癥，其特征包括活動減少、脂肪堆積增加、全身炎癥、全身胰島素抵抗以及老年普通飼料喂養小鼠的晚期肝病。
值得一提的是，老年骨骼肌NOX4缺陷小鼠的系統性生理衰退可通過病毒載體恢復NOX4表達或補充蘿卜硫素激活下游NFE2L2，恢復原本由運動誘導的適應性穩態反應。
研究人員首先對老年人類志愿者以及老年小鼠的骨骼肌活檢樣本進行分析，發現隨著年齡的增長，定位于骨骼肌細胞核膜及內質網膜上的活性氧生成酶 NOX4 的轉錄與蛋白豐度均發生斷崖式下跌。
在生理功能上，運動狀態下的骨骼肌通過 NOX4 特異性的產生過氧化氫，通過氧化修飾關鍵的半胱氨酸殘基來解除 Keap1 對 NFE2L2 的抑制，進而驅動 NFE2L2 易位至細胞核內激活下游成百上千個抗氧化應激基因。因此，伴隨自然衰老而出現的骨骼肌內源性 NOX4 進行性耗竭，直接切斷了這一由運動及應激誘導的“生理性信號通路”，使得老齡肌體徹底喪失了啟動 NFE2L2 自適應穩態的能力。
研究人員隨后構建了骨骼肌特異性敲除 NOX4 的基因工程小鼠模型。在常規標準飲食的生存隊列中，由于缺乏 NOX4 介導的自適應保護，NOX4 敲除小鼠在步入老年階段時表現出遠超同齡對照組的劇烈機體衰退表型。在骨骼肌組織層面，敲除鼠表現出嚴重的肌少癥與身體虛弱，其肌肉質量大幅萎縮，肌纖維出現明顯的脂質浸潤與纖維化變性，自發物理運動活性、抓力以及耐力表現急劇喪失。
組織病理學與轉錄組聯合解析證實，老年骨骼肌 NOX4 缺陷小鼠的肝臟發生了極為嚴重的進行性退行性演變，表現為非酒精性脂肪性肝炎、廣泛的肝實質纖維化重構以及嚴重的慢性肝臟疾病病變。
緊接著，研究人員發現在C57BL/6小鼠中，骨骼肌中NOX4的mRNA和蛋白水平在12月齡時開始下降。與6月齡小鼠相比，12月齡小鼠骨骼肌中NOX4的下降伴隨著活動能力和自主跑輪運動能力的降低。然而，運動可使12月齡小鼠腓腸肌中NOX4 mRNA和蛋白水平恢復至6月齡小鼠的水平，表明運動可通過提高 NOX4 水平延緩衰老。
研究團隊進一步在老年 NOX4 缺陷小鼠中嘗試了靶向挽救策略。發現通過特定的膳食或藥理學手段重新激活 NFE2L2 信號軸能夠有效逆轉這一系統性衰退。在此過程中，作為天然 NFE2L2/Nrf2 激活劑的十字花科植物提取物——蘿卜硫素展現出了極高的應用價值，補充蘿卜硫素等 NFE2L2 激動劑可以繞過上游衰減的 NOX4 信號屏障，直接促進 NFE2L2 的核易位，恢復下游抗氧化酶譜及線粒體維護基因的轉錄活性。
具體來說，蘿卜硫素干預后，老年小鼠骨骼肌內的線粒體完整性得到重塑，蛋白質氧化損傷大幅消減，肌肉萎縮與纖維化病變得到顯著緩解，全身胰島素敏感性獲得實質性逆轉，且肝臟的脂肪變性與纖維化進程受到了顯著抑制。
最后，研究人員發現除了直接激活 NFE2L2 信號軸外，給小鼠注射AAV9-MCHK7-mNox4 提升NOX4的表達，也可糾正NOX4 缺陷小鼠的抗氧化防御能力、肌肉功能和代謝功能。
總而言之，該研究結果為理解伴隨年齡增長而來的運動不足導致的NFE2L2調控的適應性穩態衰退提供了重要見解，并揭示了運動促進健康老齡化的關鍵機制。
參考文獻：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1953
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