胃癌 是全球第五大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第四大 原因 。 由 DNA 錯配 修復功能異常導致的 微衛星不穩定 型（ MSI ） 胃癌 是其 經典 亞型 之一 。 MSI 型胃癌通常具有較高的體細胞突變負荷，但其廣泛存在的基因突變背景也增加了 識別 關鍵驅動 事件 的難度，使其具體致癌機制和精準治療策略長期 未能 得到充分闡明 。

近日，深圳大學醫學部王乃濤教授 與美國紀念斯隆 - 凱 特琳癌癥中心Yu Chen教授 、Ping Chi教授 在Journal of Clinical Investigation上發表 題為Loss of Kmt2c/d promotes gastric cancer and confers vulnerability to mTORC1 and PD1 inhibition的研究文章 ，揭示了KMT2C/D突變驅動胃癌發生的分子機制，并提出KMT2C/D缺失型胃癌的潛在治療策略。

KMT2C 和 KMT2D （ KMT2C/D ） 屬于組蛋白甲基轉移酶家族，是重要的表觀遺傳調控因子，在增強子活性和細胞命運調控中發揮關鍵作用。既往研究發現， KMT2C/D 在 MSI 型胃腺癌 中存在高頻突變，且突變類型多為功能缺失型突變，同時二者之間具有明顯的共突變現象。

基于上述 觀察， 研究團隊構建了胃上皮細胞中 條件性 敲除 Kmt2c 和 Kmt2d 的 小鼠模型 。 研究 發現， Kmt2c/d 缺失可導致 胃上皮細胞出現 細胞核 型 異常 、 細胞密度增加以及胃譜系標志物表達 異常等變化 。當與 抑癌基因 Pten 敲除聯合時， 僅 3 周時間 即可在小鼠 體 內誘導 出 高 侵襲性胃腺癌 。 組織學和分子分析顯示，該模型 呈現 出 胃譜系標志物表達 下調 及腸分化相關基因表達增強，表現出明顯的人類腸型胃癌特征。

機制研究揭示 ， Kmt2c/d 缺失可 降低 細胞中 新生蛋白的合成 水平 ，但 同時 通過反饋 機制 上調 核糖體蛋白 相關基因的表達 ， 形成對蛋白合成通路依賴性的代償性改變。 這種狀態使腫瘤 細胞對 mTORC1 抑制劑 表現出顯著 敏感 性 。 此外， Kmt2c/d 缺失 還可促進主要組織相容性復合物 I 類分子 （ MHC-I ） 表達 上調，提高 抗原呈遞能力 ，從而增強腫瘤免疫原性。

隨后 ，研究團隊進一步 探究了 Kmt2c/d 缺失型胃癌的靶向 策略。結果顯示，單獨應用 mTORC1 抑制劑即可對 Kmt2c/d 缺失 型 腫瘤產生抑制作用，而 mTORC1 抑制劑聯合 anti- PD-1 免疫治療則能夠顯著抑制腫瘤生長，提示 KMT2C/D 缺失型胃癌可能存在 可 靶向 的雙重治療脆弱性，為精準治療提供了新的思路。

研究 團隊 此前 的 研究發現 ， 在尿路上皮細胞中敲除 Kmt2c 和 Kmt2d 雖不足以直接誘導 癌癥 發生，但可 驅動細胞進入一種 類似 “ 癌前病變 ” 的分子轉變。 機制上， KMT2D 正常 狀態 下主要結合 于 活躍增強子及低 CpG 含量啟動子， 以 維持細胞譜系分化；其缺失后， 引起 KMT2A- m enin 復合物重新 分布 至高 CpG 二價啟動子區域，激活即刻早期基因和炎癥相關基因表達，從而提高細胞對致癌刺激的敏感性【1】。

該系列研究提示， K mt2c/d 缺失所 介 導的致癌機制具有 明顯的 組織背景依賴性 ，其可能通過 不同的表觀遺傳重編程路徑塑造腫瘤易感狀態。

原文鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI194462

王乃濤 教授 團隊的 研究方向聚焦于轉錄因子和表觀遺傳修飾在癌癥發生中的功能和分子機制。 現 面向海內外誠聘 生物醫學方向 優秀青年人才，包括 百人計劃助理教授 、 預聘 - 長聘助理 教授 、副研究員和 博士后 等崗位 （詳見 BioArt 人才公眾號： https://mp.weixin.qq.com/s/bOaIPX_4fzTLtlvp2MEtuA ） 。 請投遞 個人簡歷 （ 包括主要教育和工作經歷、研究 背景 、代表性論文等 ） 發送，應聘理由請注明 “ 王乃濤團隊招聘 + 應聘崗位 + 姓名 ” 。

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制版人：十一

參考文獻

[1] Wang N, Pachai MR, Li D, Lee CJ, Warda S, Khudoynazarova MN, et al. Loss of Kmt2c or Kmt2d primes urothelium for tumorigenesis and redistributes KMT2A-menin to bivalent promoters.Nat Genet.2025;57(1):165-79.

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