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張杰文教授團隊破解中國APP突變家系之謎。

近日，河南省人民醫院（鄭州大學人民醫院）張杰文教授團隊在Alzheimer's Research & Therapy發表了一項研究，首次系統闡述了中國4個攜帶淀粉樣前體蛋白（APP）致病性變異家系的早發型阿爾茨海默病（EOAD）臨床特征、影像特點及血漿生物標志物規律，并鑒定出三種APP基因的致病突變（V717I，M722K，和一個新發現的D678G）。研究團隊對其中2例接受侖卡奈單抗治療的患者開展了縱向隨訪觀察，初步發現其血漿生物標志物和認知功能在治療期間出現了一定程度的改善或穩定，且未觀察到淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA）。該研究不僅填補了中國人APP突變家系系統性表征的空白，也為家族性EOAD的早期識別、精準分型和疾病修飾治療（DMT）積累了重要證據。

基于該突破性成果，醫學界特邀張杰文教授及其團隊核心成員——研究通訊作者河南省人民醫院（鄭州大學人民醫院）王鳳羽教授與第一作者鄭州大學省醫臨床醫學院在讀碩士李榮老師，深度解讀本次研究的核心價值與臨床啟示。

專家點評

河南省人民醫院

張杰文教授

這項研究圍繞四個中國人家系中APP致病性變異相關的EOAD，系統整合了臨床、影像和血漿生物標志物數據，是國內在該領域的一次重要探索。研究首次較為完整地描繪了中國人APP突變家系的疾病特征，填補了本土化系統性表征的空白。同時，通過對不同APP變異亞型的分析，提示家族性EOAD存在與基因型相關的表型差異，這對未來個體化管理具有參考價值。此外，研究還在治療層面進行了初步探索，為家族性EOAD的疾病修飾治療積累了真實世界的病例證據。這項工作從診斷到干預，形成了一條相對完整的研究鏈條，為家族性EOAD的早期識別、風險分層和精準干預提供了切實的參考依據，也為后續更大規模的臨床研究定了基礎。

為什么需要中國人自己的APP變異家系數據？

王鳳羽教授在訪談中指出，過去家族性AD的診斷和生物標志物解讀很大程度上依賴西方人群數據，但不同人種、不同遺傳背景下的疾病表型可能存在差異，且既往多數研究聚焦散發性EOAD，缺乏家族性EOAD的系統性探索。

談及開展這項研究的初衷，王鳳羽教授表示：“團隊在張杰文教授帶領下長期深耕AD研究，臨床中積累了不少有家族史的患者。在家系中，我們可以很好地觀察到AD各個階段的生物標志物變化，而且遺傳背景一致，干擾因素相對較少，是研究疾病自然史的理想模型。”

正是基于上述思路，團隊開展了本次系統性研究。研究納入4個APP家系共206人，其中92人完成基因測序和血漿生物標志物檢測，家系成員覆蓋了無癥狀攜帶者、早期患者以及重度癡呆患者，勾勒出APP突變所致家族性EOAD的全病程疾病譜系。同時重點探索了侖卡奈單抗在家族性EOAD患者中的真實療效與安全性，助力我國家族性EOAD研究從跟跑向領跑跨越。

血漿生物標志物特征：共性特征突出，不同基因型存在個性差異

研究共發現3種APP致病性變異：V717I、M722K、D678G，并將其分為有癥狀的突變攜帶者（SMC）、無癥狀的突變攜帶者（AMC）和正常非攜帶者（NC），同時與一組散發性早發型AD患者（SAD）進行對比。李榮老師介紹了生物標志物方面的核心發現。

跨變異的共性特征

無論APP突變導致的家族性AD，還是散發型AD，其有癥狀的患者，血漿p-tau181、p-tau217和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）均顯著高于無癥狀攜帶者和正常非攜帶者（P＜0.05）。這是APP突變相關EOAD共同的核心生物標志物特征[1]。

不同變異之間存在個性差異

• V717I：發病年齡相對較晚（48歲）。有癥狀攜帶者與無癥狀攜帶者之間，血漿p-tau181、p-tau217和GFAP均存在顯著差異（P＜0.05），說明血漿生物標志物能夠有效區分疾病階段，適合家系內的病情監測和分期[1]。

• M722K：發病年齡最早（中位年齡37歲），即使是無癥狀攜帶者，其p-tau217和Aβ42也已高于正常對照，提示病理過程在臨床前期就已啟動，生物標志物可更早發出預警[1]。

• D678G（新發現）：發病年齡相對較晚（53歲），以p-tau217升高為突出特點，同時Aβ-PET陽性，MRI顯示海馬萎縮，進一步支持其致病性[1]。

王鳳羽教授補充指出，這一結果證實了基于基因精準分型的重要性——僅根據“APP突變陽性”無法精準預判病程，需結合具體變異位點、生物標志物特征制定個體化診療方案。

侖卡奈單抗治療家族性EOAD患者安全有效

本研究還首次報道了2例中國APP突變家系患者使用侖卡奈單抗的真實世界縱向數據，李榮老師指出這一結果首次證實，侖卡奈單抗對家族性EOAD同樣能夠穩定認知，改善核心生物標志物，且安全性可控，提示該治療可能對APP突變攜帶者有效。

病例1

• 基本信息：患者女，52歲。于44歲開始出現漸進性記憶障礙。

• 治療方案：侖卡奈單抗，10mg/kg靜脈輸注，每2周1次，完成15次輸注。

• 認知評估：簡易精神狀態檢查（MMSE）與蒙特利爾認知評估（MoCA）評分增加，臨床癡呆評定量表（CDR）評分穩定。

• 血漿生物標志物變化：p-tau181下降5.70%，p-tau217下降12.23%，GFAP下降42.93%。

• 安全性評估：未出現ARIA，整體耐受性良好。

病例2

• 基本信息：患者男，50歲。于49歲出現記憶衰退。

• 治療方案：侖卡奈單抗，10mg/kg靜脈輸注，每2周1次，完成15次輸注。

• 認知評估：MMSE與MoCA評分增加，CDR評分穩定。

• 血漿生物標志物變化：p-tau181下降28.30%，p-tau217基本不變，Aβ42和Aβ42/Aβ40比值下降。

• 安全性評估：未出現ARIA，整體耐受性良好。

王鳳羽教授從更宏觀的層面指出，雖然這只是兩個個案，但為抗Aβ療法在APP突變相關AD中的應用提供了寶貴的早期證據和安全性數據，這一發現有望讓家族性AD患者從“被動等待發病”走向“提前干預、延緩病程”。

診療路徑重構與未來方向

張杰文教授團隊王鳳羽教授在訪談中系統闡述了家族性AD進入DMT時代后需要重點推進的幾個方向：

第一，篩查和診斷需要前移

對于已知APP突變家系中的無癥狀高危成員，應建立規范的早期篩查流程，包括定期血漿生物標志物監測、認知評估，必要時進行PET檢查，以便在最佳干預窗口期啟動DMT治療。

第二，治療決策個體化

不同變異位點、不同疾病階段的患者對治療的獲益和風險不同，需要積累更多真實世界數據，明確哪些患者最適合啟動DMT治療，以及如何通過生物標志物動態調整方案。

第三，配套安全監測體系不可或缺

抗Aβ單抗治療需關注ARIA等不良事件，家族性EOAD的安全性數據尚不充分，治療路徑中應包含更規范的影像學隨訪和不良事件管理流程。

未來研究方面，王鳳羽教授提出四個方向：

• 一是開展多中心前瞻性家族性EOAD隊列研究，系統描繪各類變異的疾病自然史和生物標志物演變規律；

• 二是探索針對無癥狀攜帶者的預防性干預方案；

• 三是深入研究APP不同變異導致Aβ代謝差異的分子機制，為開發更精準的靶向藥物提供理論基礎；

• 四是建立標準化的遺傳咨詢和家系管理指南，讓研究成果真正惠及患者及家庭。

總結

這項研究通過系統性的家系研究，不僅豐富了我們對APP突變相關EOAD的認知，更凸顯了血漿生物標志物在早期識別、風險分層和療效監測中的巨大潛力。特別是2例V717I患者使用侖卡奈單抗的初步經驗，標志著家族性AD從“被動等待”走向“主動干預”邁出了重要一步。期待未來有更多研究推動家族性AD診療的規范化與精準化，讓更多患者從DMT時代中真正獲益，并找到更精準的干預時機和策略。

專家簡介

張杰文 教授

河南省人民醫院（鄭州大學人民醫院）

• 中原名醫、醫學博士、教授、主任醫師、博士生導師
  

• 河南省人民醫院神經精神醫學部主任
  

• 中國醫師協會神經內科醫師分會副會長
  

• 河南省醫學會神經病學分會主任委員

• 河南省睡眠診療中心主任

專家簡介

王鳳羽 教授

河南省人民醫院（鄭州大學人民醫院）

• 河南省人民醫院（鄭州大學人民醫院）神經內科副教授，遺傳學博士，畢業于中國科學院北京基因組研究所
  

• 中國卒中學會血管性認知障礙分會委員，中國醫藥教育協會醫學基因組學與生物信息學專業委員會委員，河南省預防醫學會老年病預防專業委員會常務委員，河南省解剖學會神經免疫與感染分會委員
  

• 主要研究方向為認知功能障礙疾病遺傳學以及基因組醫學
  

• 近年來承擔以及參與國家省部級課題5項，獲得河南省科技進步二等獎1項，在國內外學術雜志上發表論文近20篇
  

• 參與編寫著作2部，獲得發明專利授權2項

專家簡介

李榮

鄭州大學省醫臨床醫學院在讀碩士

• 鄭州大學省醫臨床醫學院神經病學推免碩士，導師張杰文教授。曾獲得鄭州大學校級三好學生、優秀學生干部、一等獎學金
  

• 本科就讀于石河子大學醫學院
  

• 以第一作者發表SCI與中文核心期刊數篇

參考文獻：

[1]Zhang JW, Li R, Niu YX, et al. Clinical, neuroimaging, and biomarker profiling of four Alzheimer's disease pedigrees caused by pathogenic APP variants. Alzheimers Res Ther. 2026;18(1):95. Published 2026 Mar 19.

此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場