在創(chuàng)新藥各賽道中，小核酸處于最快上升期，正經(jīng)歷一場(chǎng)從技術(shù)驗(yàn)證到商業(yè)爆發(fā)的史詩級(jí)躍遷。

2025年全球小核酸領(lǐng)域BD、收購交易總金額突破300億美元，諾華120億美元收購Avidity，GSK、羅氏、禮來輪番入場(chǎng)。臨床管線以每年超過30%的速度擴(kuò)容，siRNA年度銷售額首次超越ASO。

與此同時(shí)，中國力量也迅速崛起。全球進(jìn)入臨床階段的小核酸管線中，近40%來自中國——這個(gè)比例即將超過我們?cè)贏DC、雙抗領(lǐng)域的占比。2026年第一季度，國內(nèi)小核酸出海授權(quán)交易總額已逼近70億美元。

從技術(shù)趨勢(shì)看，小核酸正完成從肝臟專屬向全身藥物的轉(zhuǎn)換。GalNAc肝靶向技術(shù)已高度成熟，競(jìng)爭重心正在快速轉(zhuǎn)向肝外遞送——腎臟、心臟、脂肪、大腦和肌肉。

所有信號(hào)都指向同一個(gè)結(jié)論——小核酸正站在從百億級(jí)市場(chǎng)向千億級(jí)市場(chǎng)跨越的臨界點(diǎn)上，在這場(chǎng)歷史機(jī)遇中，中國創(chuàng)新藥能否跑出世界級(jí)企業(yè)？

單抗時(shí)代成就了羅氏、艾伯維，ADC時(shí)代讓第一三共躋身全球舞臺(tái)，每一輪技術(shù)革命都催生世界級(jí)的企業(yè)，而小核酸賽道，因其平臺(tái)技術(shù)的可擴(kuò)展性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)藥物形態(tài)，天然具備孕育平臺(tái)型巨頭的基因。當(dāng)前，海外先行者Alnylam、Ionis、Arrowhead已初具巨頭雛形，而在中國企業(yè)中，瑞博生物憑借港股率先上市、重磅BD合作以及肝外遞送平臺(tái)的系統(tǒng)性突破，正打開廣闊的向上空間。瑞博生物在心血管代謝領(lǐng)域已經(jīng)具備與MNC同水平的全球開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和能力，下一步是在肝外遞送技術(shù)上參與全球競(jìng)逐。

小核酸的最強(qiáng)風(fēng)口已至，能否抓住這一歷史性機(jī)遇，取決于中國企業(yè)能否在技術(shù)、資本和商業(yè)化三個(gè)維度上同時(shí)完成跨越。

答案或許在三到五年內(nèi)揭曉。

第一股先機(jī)+國際BD認(rèn)證

2025年是小核酸產(chǎn)業(yè)商業(yè)兌現(xiàn)的分水嶺。

全球重磅炸彈級(jí)別的小核酸上市藥物從1個(gè)變成了3個(gè)，siRNA藥物的銷售額第一次超越ASO，完成了兩代技術(shù)的交棒。

得益于小核酸的研發(fā)具有強(qiáng)烈的平臺(tái)屬性和化學(xué)合成屬性，中國藥企借助在化學(xué)合成和工程師紅利上的優(yōu)勢(shì)，在小核酸賽道上后來居上。

眼下國內(nèi)競(jìng)爭格局，百家爭鳴。初創(chuàng)Biotech舶望、靖因、圣因、中美瑞康、時(shí)安生物等，各有絕活；傳統(tǒng)大藥企如石藥、恒瑞、中國生物制藥也在加速入場(chǎng)。

2026年1月，瑞博生物登陸港交所，募資21億港元。這不僅是公司層面的里程碑，更是一個(gè)重要的行業(yè)信號(hào)：以瑞博生物為代表的中國小核酸板塊已經(jīng)跑步進(jìn)入了資本化階段。

比IPO更具說服力的是國際BD的認(rèn)可。2026年2月，瑞博與全球MASH教父Madrigal達(dá)成合作，總交易價(jià)值高達(dá)44億美元，首付6000萬美元。Madrigal是誰？Madrigal是全球第一家擁有MASH上市藥物（Rezdiffra）的公司，選擇瑞博，一口氣簽下6款siRNA療法，等于給瑞博的肝靶向平臺(tái)做了一次最權(quán)威的國際認(rèn)證。

這還不是全部。瑞博與勃林格殷格翰（BI）早在2024年初就達(dá)成了總價(jià)值超20億美元的平臺(tái)級(jí)合作，共同開發(fā)治療MASH的小核酸創(chuàng)新療法。這一合作是中國藥企與海外藥企達(dá)成的第一單小核酸藥物對(duì)外授權(quán)項(xiàng)目，具有重要的風(fēng)向標(biāo)意義。今年5月，雙方宣布項(xiàng)目達(dá)成了第三個(gè)關(guān)鍵里程碑，標(biāo)志著瑞博siRNA技術(shù)在代謝性肝病領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用邁出堅(jiān)實(shí)一步。

當(dāng)中國創(chuàng)新藥出海BD普遍面臨落地考驗(yàn)時(shí)，瑞博用一次又一次的里程碑進(jìn)度，證明自己的實(shí)力。

當(dāng)兩家全球頂級(jí)藥企在同一賽道、通過深度平臺(tái)合作的方式鎖定同一個(gè)小核酸技術(shù)平臺(tái)時(shí)，瑞博在MASH領(lǐng)域的護(hù)城河已經(jīng)遠(yuǎn)超單一管線的成功所能涵蓋的范圍。

無論是IPO募資規(guī)模、BD交易總額還是合作伙伴的含金量，瑞博在中國小核酸領(lǐng)域，已經(jīng)建立起難以撼動(dòng)的頭部地位。據(jù)Patsnap數(shù)據(jù)，在小核酸領(lǐng)域，瑞博的在研管線數(shù)量、已授權(quán)知識(shí)產(chǎn)權(quán)數(shù)量，均位居全球前三（僅次于Alnylam和Arrowhead）、國內(nèi)第一。瑞博不僅是中國小核酸行業(yè)的領(lǐng)航者，更是標(biāo)志著中國在小核酸領(lǐng)域已經(jīng)與全球最頂級(jí)藥企并駕齊驅(qū)。

如何甩開一眾紅海對(duì)手

GalNAc遞送技術(shù)是目前小核酸藥物開發(fā)的主流和首選。在肝臟靶點(diǎn)，小核酸藥已經(jīng)從跑馬圈地變成了紅海內(nèi)卷，肝內(nèi)遞送的低垂果實(shí)已快摘盡。

從目前國內(nèi)管線的分布看，心血管代謝、肝病仍是主戰(zhàn)場(chǎng)。PCSK9、APOC3、Lp(a)、AGT……幾乎所有熱門肝靶點(diǎn)，都擠滿了密密麻麻的競(jìng)爭對(duì)手。

值得關(guān)注的是，Alnylam的GalNAc核心遞送結(jié)構(gòu)專利（如L96三叉戟結(jié)構(gòu)）預(yù)計(jì)2028年到期，這意味著肝靶向領(lǐng)域的專利壁壘即將松動(dòng)，后來者的追趕窗口正在收窄。

因此，在肝內(nèi)賽道，核心競(jìng)爭邏輯從誰能做出來轉(zhuǎn)向誰能在靶點(diǎn)選擇、適應(yīng)癥差異化和商業(yè)化策略上跑得更聰明。

瑞博為何能率先突出重圍？

放眼行業(yè)，瑞博的管線布局策略高下立判：沒有選擇在紅海里肉搏，而是直接瞄準(zhǔn)全球領(lǐng)跑或進(jìn)度領(lǐng)先的靶點(diǎn)。

FXI（RBD4059/Vortosiran）：在抗凝這個(gè)超300億美元的市場(chǎng)，瑞博FXI siRNA全球進(jìn)度最快。今年二季度，瑞博連續(xù)向歐洲EMA遞交了針對(duì)房顫卒中預(yù)防（SPAF）和靜脈血栓栓塞癥（VTE）的兩個(gè)IIb期臨床申請(qǐng)。這是一種飽和式攻擊的臨床策略，意圖在一個(gè)賽道上建立多維度的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。Vortosiran的I期數(shù)據(jù)極其硬核，國際權(quán)威血液學(xué)期刊《Blood Advances 》上發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示：單次用藥FXI活性最高抑制91.6%，藥效維持169天，且無出血信號(hào)。這不僅是領(lǐng)先，甚至是在定義新一代抗凝療法的標(biāo)準(zhǔn)。

APOC3（RBD5044）：作為全球第二個(gè)進(jìn)入臨床的APOC3 siRNA，瑞博選擇劍指藍(lán)海，沒有在FCS這個(gè)罕見病戰(zhàn)場(chǎng)與巨頭肉搏，而是直接跳到了患者群體更龐大的高甘油三酯血癥（HTG）領(lǐng)域。歐洲II期臨床順利推進(jìn)，今年1月又拿到中國NMPA的II期批件，2月火速啟動(dòng)，已經(jīng)早于Arrowhead的Plozasiran在該適應(yīng)癥上搶跑。

PCSK9（RBD7022）：在這個(gè)最卷靶點(diǎn)上，瑞博走出最聰明的一步棋，選擇與本土商業(yè)化巨頭齊魯制藥聯(lián)姻。隨著齊魯制藥的推進(jìn)，RBD7022成為瑞博第一個(gè)進(jìn)入III期的自研管線。與其自己卷，不如讓隊(duì)友來解決戰(zhàn)斗，自己則把資源集中在更具前瞻性的創(chuàng)新戰(zhàn)場(chǎng)上。

瑞博的產(chǎn)品線，不是一堆me-too藥物的集合，而是一套精心設(shè)計(jì)的組合拳：用PCSK9去保底，用APOC3去破局，用FXI去領(lǐng)跑，這種在重大靶點(diǎn)選擇上的戰(zhàn)略定力，是其與眾多國內(nèi)Biotech拉開差距的關(guān)鍵。同時(shí)，大批其他靶點(diǎn)上的早期項(xiàng)目通過對(duì)外合作方式轉(zhuǎn)化為源源不斷的資金彈藥，構(gòu)建了可持續(xù)發(fā)展的研發(fā)生態(tài)。

下一個(gè)10年的勝負(fù)手

小核酸藥物的上限，取決于遞送技術(shù)的邊界。

小核酸要成藥，有三個(gè)難題：一是別在血液里被降解；二是進(jìn)入目標(biāo)組織；三是進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞并逃出內(nèi)體發(fā)揮作用。化學(xué)修飾解決了第一個(gè)問題，而第二和第三個(gè)，全靠遞送系統(tǒng)。

過去十年，肝內(nèi)遞送催生了多款重磅藥物。但人類約90%的致病基因卻表達(dá)于肝外組織，阿爾茨海默病、心力衰竭、慢性腎病、增肌減肥等大量未滿足的臨床需求，仍處于核酸藥物的無人區(qū)。

肝臟以外的靶向遞送——無論是靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心肌、腎臟還是脂肪細(xì)胞——已成為下一個(gè)百億美元級(jí)的藍(lán)海戰(zhàn)場(chǎng)。

肝外遞送之所以難，根源在于三大生物學(xué)挑戰(zhàn)：一是組織屏障嚴(yán)密——血腦屏障、腎小球?yàn)V過屏障、心肌細(xì)胞低內(nèi)吞活性等，使得藥物難以到達(dá)靶組織；二是內(nèi)體逃逸效率極低（不足1%），即使進(jìn)入細(xì)胞也難以發(fā)揮藥效；三是跨物種穩(wěn)定性差，動(dòng)物模型數(shù)據(jù)向人體的轉(zhuǎn)化存在不確定性。

正是這種高壁壘全球在肝外遞送上尚無絕對(duì)壟斷者，所有玩家基本處于同一起跑線，彎道超車的窗口已經(jīng)打開。

目前，肝外遞送已從概念驗(yàn)證進(jìn)入臨床兌現(xiàn)期。

肌肉：Avidity的AOC（抗體偶聯(lián)）路徑被諾華120億美元收購驗(yàn)證，Dyne也在DMD領(lǐng)域遞交了AOC藥物的上市申請(qǐng)。

CNS：Alnylam靠C16親脂修飾，通過鞘內(nèi)注射給藥，數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異。

脂肪：Arrowhead的TRiM平臺(tái)，用ARO-ALK7證明了脂肪遞送的臨床有效性，減脂效果驚人。

腎臟：Judo Bio公司開發(fā)的STRIKER?平臺(tái)，利用Megalin受體將siRNA特異性地遞送到腎臟的近端小管上皮細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)70%的靶基因敲低。

但這些多為一病一藥式的靶向策略，尚未形成像GalNAc那樣可輕松復(fù)用的標(biāo)準(zhǔn)化平臺(tái)。

今年3月，瑞博生物的RiboPepSTAR?在歐洲RNA Leaders大會(huì)上驚艷亮相，一次性公布了其在腎臟、心臟、脂肪等肝外領(lǐng)域的臨床前數(shù)據(jù)，多項(xiàng)核心遞送數(shù)據(jù)展現(xiàn)出不輸國際頭部企業(yè)的競(jìng)爭力。

圍繞RiboPepSTAR?等肝外遞送平臺(tái)，基于多肽和其他多種性遞送方式精準(zhǔn)篩選與高效化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)，瑞博生物已在腎臟、脂肪、心臟、CNS四大核心領(lǐng)域完成了系統(tǒng)性的技術(shù)驗(yàn)證。

腎臟：近端腎小管靶基因抑制率達(dá)到80%，在多種不同慢性腎病相關(guān)模型中觀察到生物標(biāo)記物的有效改善，腎肝比超過數(shù)百倍。這意味著導(dǎo)彈只在腎臟爆炸，幾乎不傷及肝臟。瑞博的首款腎靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入IND申報(bào)階段。

心臟：只需1mg/kg的低劑量，在小鼠中實(shí)現(xiàn)心肌靶基因約80%的沉默，同時(shí)在肝臟、腎臟、肌肉中幾乎沒有活性。這意味著高度的組織選擇性，為未來精準(zhǔn)治療肥厚型心肌病等遺傳性心臟病，提供了可能。

脂肪：在非人靈長類（NHP）中，9mg/kg單次給藥后，脂肪組織的靶基因抑制率超過96%，藥效維持85天。這不僅是數(shù)據(jù)好，更是對(duì)未來減重/MASH聯(lián)用療法的一種技術(shù)儲(chǔ)備。

CNS：通過局部給藥，在包括腦皮層在內(nèi)的多處深部腦組織實(shí)現(xiàn)了約90%的抑制。這為帕金森、阿爾茨海默等CNS疾病的RNAi治療，打開了想象空間。

與全球同行普遍采取的單點(diǎn)突破策略不同，瑞博生物不是解決某一個(gè)器官的問題，而是搭建了一套可針對(duì)不同器官進(jìn)行定制化改造的平臺(tái)式肝外遞送系統(tǒng)。目前，瑞博生物圍繞肝外遞送構(gòu)建了包含70余項(xiàng)已遞交的專利組合，形成了從底層結(jié)構(gòu)到應(yīng)用場(chǎng)景的全方位壁壘。這種平臺(tái)化的技術(shù)思維，意味著成長天花板不是單個(gè)項(xiàng)目的成敗，而是整個(gè)系統(tǒng)的擴(kuò)展能力。

這不僅是技術(shù)上的領(lǐng)先，更意味著中國小核酸企業(yè)擁有了定義下一階段行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的話語權(quán)。

結(jié)語

Inclisiran用半年打一針的銷售奇跡，驗(yàn)證了小核酸在慢病管理的市場(chǎng)穿透力。如今，整個(gè)行業(yè)正在完成一次更關(guān)鍵的躍遷，誰能在腎臟、心臟、脂肪、大腦這些新的組織戰(zhàn)場(chǎng)上率先拿出過硬的數(shù)據(jù)，誰就能成為下一輪周期的定價(jià)者。

對(duì)于中國小核酸產(chǎn)業(yè)而言，最值得興奮的不是當(dāng)下的管線數(shù)量，而是我們?cè)诩夹g(shù)平臺(tái)、靶點(diǎn)選擇和資本化節(jié)奏上，幾乎與全球玩家站在了同一起跑線。

當(dāng)前創(chuàng)新藥資本市場(chǎng)整體低迷，并不改國內(nèi)小核酸藥向好的趨勢(shì)。近期，瑞博生物的回購公告正是其長期發(fā)展信心的體現(xiàn)。手握與MNC超過60億美元的BD訂單、在關(guān)鍵靶點(diǎn)和遞送平臺(tái)上的全球領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，充裕的現(xiàn)金流支撐其更堅(jiān)實(shí)的商業(yè)化路徑。這些信號(hào)無不彰顯，中國小核酸企業(yè)不只滿足于跟隨，而是志在成為全球格局的定義者。

對(duì)于站上牌桌的中國玩家來說，接下來的考驗(yàn)只有一個(gè)：在這個(gè)最強(qiáng)風(fēng)口上，誰能率先完成從技術(shù)追趕者到全球領(lǐng)軍者的身份跨越，誰就能成為下一家世界級(jí)企業(yè)。

責(zé)任編輯 | 陳斌