四川
心臟衰老涉及線粒體功能進行性障礙，最終導致心力衰竭。心磷脂（CL）是線粒體維持功能所必需的物質，在衰老的心肌細胞中逐漸耗竭，進而促進線粒體功能衰退。
溶酶體降解依賴于v-ATPase（液泡型H+-ATPase）介導的酸化作用，盡管溶酶體調節磷脂代謝，但其在衰老過程中對CL穩態的作用仍不清楚。
2026年6月17日，來自重慶醫科大學第一附屬醫院的研究團隊在Circulation雜志發表題為“Vacuolar H+-ATPase Preserves Cardiolipin Homeostasis Through the Lysosomal-Mitochondrial Axis to Restrain Cardiac Aging”的文章。
該研究首次闡明了液泡型質子泵（v-ATPase）介導的溶酶體酸化通過一條全新的“溶酶體-線粒體軸”精準調控心肌磷脂代謝，從而影響心臟衰老進程。
研究人員首先將目光聚焦于衰老引發的細胞內微環境改變，發現隨著心臟的衰老，心肌細胞內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平發生顯著下降，并伴隨著由衰老引起的v-ATPase組裝狀態的受損。這種能量輔酶的匱乏帶來了一系列連鎖反應：它嚴重削弱了依賴于NAD+的糖解酶——醛縮酶（ALDOA）與溶酶體v-ATPase質子泵V1亞復合物之間的物理結合。由于ALDOA與v-ATPase的解離，導致了整個V0/V1復合物的解體與失活。這一質子泵功能受損直接打破了溶酶體內部正常的酸性環境，引發了心肌細胞內溶酶體酸化的系統性喪失。
隨后，研究人員在衰老誘導的心肌細胞模型和老年小鼠的心臟裂解物中均清晰地觀察到，伴隨著溶酶體內環境的堿化，原本被安全包裹在溶酶體內部的蛋白水解酶——組織蛋白酶B開始大量向細胞質發生泄漏并展現出更強的胞質活性，這些逃逸的組織蛋白酶B精準定位并積聚到了線粒體中，在線粒體內大肆破壞，直接靶向降解了心肌磷脂合成的核心限速酶——心肌磷脂合酶1（CRLS1），建立了從溶酶體質子泵失活到線粒體酶降解的直接橋梁。
緊接著，研究人員構建了三種心肌特異性基因敲除小鼠模型，包括心肌特異性Crls1雜合敲除模型以及兩種v-ATPase關鍵亞基的心肌特異性敲除模型。體內實驗結果表明，在小鼠中敲除或化學抑制這些關鍵基因和蛋白，能再現自然衰老中所觀察到的心肌磷脂代謝紊亂、溶酶體堿化、外溶酶體CTSB活性增高、線粒體氧化損傷、心肌損傷以及壽命縮短等一系列表型。這一強有力的遺傳學證據徹底證實，v-ATPase介導的溶酶體酸化功能不全和隨后觸發的CRLS1降解，是驅動心臟衰老及功能衰竭的核心始作俑者。
最后，研究人員探究了逆轉心臟衰老的轉化策略，并實施了一項補充NAD+前體——β-煙酰胺單核苷酸（NMN）的綜合干預研究。體內外實驗共同證實，補充NMN可以恢復衰老心肌細胞內的NAD+水平，進而重新促進ALDOA與v-ATPase的結合，促使質子泵重新組裝并恢復溶酶體的酸性環境，從而減少了組織蛋白酶B的泄漏，保護了線粒體CRLS1免受降解，最終挽救了心肌磷脂的合成與重構穩態，并顯著改善了老年小鼠的線粒體呼吸和心臟收縮功能。
更為關鍵的是，當在v-ATPase敲除小鼠中施加NMN時，NMN喪失了保護作用，表明NMN挽救心臟衰老的機制完全依賴于v-ATPase功能的重新激活。在一項包含62至77歲老年人的臨床試驗中，補充NMN同樣顯著提升了體內NAD+水平并延長了外周血端粒長度，增強了血漿中的抗氧化酶活性，并顯著降低了心衰相關的臨床診斷生物標志物水平，展示了其巨大的臨床轉化與應用潛力。
總而言之，該研究發現增強 v-ATPase 介導的溶酶體酸化作用，可通過重塑 CL 穩態，對抗與年齡相關的心肌病。
參考文獻：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.078376
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