長久以來，自閉癥譜系障礙（ASD）的疾病復(fù)雜性始終困擾著科學(xué)界。目前已發(fā)現(xiàn)了超過100個基因的突變與自閉癥相關(guān)，但這些基因功能各異，有的是染色質(zhì)重塑因子，有的是組蛋白修飾酶，還有的參與蛋白質(zhì)降解。如此多樣的基因突變，是如何導(dǎo)致一系列相似的神經(jīng)發(fā)育障礙問題？

最近，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所（ISTA）的Gaia Novarino教授團(tuán)隊在《自然》雜志發(fā)表的一篇新論文，通過對11種自閉癥小鼠模型、橫跨三個發(fā)育階段的系統(tǒng)性分析，為這一問題提供了新的答案。

“自閉癥譜系障礙的本質(zhì)是神經(jīng)發(fā)育異常，其根源在于早期大腦發(fā)育過程中的關(guān)鍵事件出現(xiàn)了偏差。”Novarino教授解釋道。為了捕捉這些早期變化，研究團(tuán)隊采用了一項名為單細(xì)胞核多組學(xué)測序的前沿技術(shù)，逐個分析細(xì)胞核，從而精準(zhǔn)區(qū)分大腦中種類繁多的細(xì)胞類型，避免了不同細(xì)胞信號互相混淆的問題。此外，該技術(shù)能同時讀取多層遺傳信息，包括基因的表達(dá)量和調(diào)控基因開關(guān)的表觀遺傳狀態(tài)。

利用這項技術(shù)，研究團(tuán)隊分析了超過250個樣本，覆蓋了前腦和小腦兩個腦區(qū)，并比較了雄性和雌性小鼠在胚胎期（E14.5）、出生后第4天（P4）和出生后第14天（P14）三個關(guān)鍵發(fā)育窗口的細(xì)胞和分子動態(tài)變化。

研究結(jié)果揭示了一個令人意外的規(guī)律。盡管許多自閉癥的基因突變在功能上毫不相干，但它們在影響大腦發(fā)育時，卻呈現(xiàn)出明顯的趨同效應(yīng)。

首先，最常見的趨同現(xiàn)象發(fā)生在放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育軌跡上。放射狀膠質(zhì)細(xì)胞是大腦皮層神經(jīng)元的“母細(xì)胞”，負(fù)責(zé)產(chǎn)生新神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，在所有11種自閉癥模型中，這些“母細(xì)胞”都出現(xiàn)了一定程度的發(fā)育延遲，它們更傾向于停留在增殖狀態(tài)，而向神經(jīng)元分化的進(jìn)程被暫時推遲了。這種延遲并非永久性缺陷，在P14階段基本恢復(fù)正常，但它暗示了不同的自閉癥基因突變可能干擾了同一個核心的發(fā)育時間程序。

圖片來源：123RF

其次，在基因表達(dá)層面，最大的趨同變化出現(xiàn)在出生后第4天（P4）的興奮性神經(jīng)元中。這些神經(jīng)元的數(shù)百個基因的表達(dá)發(fā)生了顯著下調(diào)，且主要富集在突觸功能和離子通道相關(guān)的通路上。突觸是神經(jīng)元之間傳遞信號的連接點，離子通道則決定了神經(jīng)元的興奮性。這意味著，在這些自閉癥模型小鼠的早期發(fā)育關(guān)鍵期，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接和電活動可能普遍處于一種“未成熟”或“功能低效”的狀態(tài)。值得注意的是，這種趨同性在P14顯著減弱，提示發(fā)育早期是干預(yù)的黃金窗口。

隨后，研究人員選取了部分自閉癥突變小鼠，對其大腦皮層的錐體神經(jīng)元進(jìn)行記錄。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的神經(jīng)元興奮性普遍發(fā)生了改變，且這些生理學(xué)變化與上述離子通道和突觸基因的表達(dá)變化幅度顯著相關(guān)。這也表明，突變基因的微小表達(dá)變化就足以引發(fā)顯著的生理功能改變。

研究還有一個引人注目的發(fā)現(xiàn)，即自閉癥的發(fā)生在基因?qū)用嬉泊嬖谛詣e差異。在多個突變模型中，雌性小鼠的大腦皮層基因表達(dá)變化幅度和涉及的差異基因數(shù)量，均大于雄性小鼠。這也暗示著，雌性小鼠可能需要更強(qiáng)的遺傳負(fù)荷才會表現(xiàn)出明顯的癥狀，即雌性有著更強(qiáng)的自閉癥保護(hù)效應(yīng)。通常，男性的自閉癥發(fā)生風(fēng)險是女性的4倍，新研究也為理解自閉癥的發(fā)病比率提供了新的見解。

總而言之，這項大規(guī)模的系統(tǒng)性研究繪制了一幅自閉癥大腦發(fā)育的動態(tài)地圖。它告訴我們，盡管遺傳原因千差萬別，但自閉癥突變體的大腦在發(fā)育早期確實會“不約而同”地延緩神經(jīng)元前體細(xì)胞的分化，并普遍下調(diào)神經(jīng)元突觸和離子通道的功能。這也為早期干預(yù)、治療自閉癥提供了新的思路。

參考資料：

[1] Lena A. Schwarz et al, Cortical development dynamics across autism spectrum disorder mouse models, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10679-1

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