腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）是最常見的功能性胃腸疾病之一，以反復腹痛、腹瀉和內臟高敏感為主要特征。然而，越來越多研究發現，IBS-D并非局限于腸道疾病本身，其患者往往伴隨著肥胖、胰島素抵抗等代謝異常風險增加。然而，目前用于改善代謝異常的藥物容易加重胃腸道癥狀，而用于治療IBS-D的藥物又有增加代謝負擔的隱患，臨床上長期缺乏能夠同時兼顧兩類疾病的治療策略。

近日，在翟李翔教授、卞兆祥教授及王凱亮教授的共同指導下，香港浸會大學博士研究生許淑君，包耕菀，博后呂俊芳為共同第一作者在Cell Host & Microbe發表題為Gut bacteria that produce fatty acidethanolamidesalleviate diarrhea-predominant IBS with insulin resistance的研究論文。研究發現，腸道菌群產生的脂肪酸乙醇酰胺（fatty acid ethanolamides,FAE）在有胰島素抵抗傾向的IBS-D患者中顯著下降，并通過激活PPARα-SERT信號軸抑制外周血清素（Serotonin）異常升高，進而緩解腹瀉和內臟高敏感癥狀。同時，產生FAE的天然菌株和工程菌均能夠顯著改善IBS樣癥狀，為IBS-D合并胰島素抵抗提供了全新的微生態治療策略。

從臨床隊列中發現關鍵代謝物

研究團隊首先對267例IBS-D患者及83例健康人群進行了靶向代謝組學分析。結果顯示，與健康對照相比，IBS-D患者血清中的三種脂肪酸乙醇酰胺-油酰乙醇胺（OEA）、棕櫚酰乙醇胺（PEA）和亞油酰乙醇胺（LEA）均顯著下降。更有趣的是，在伴有胰島素抵抗風險的IBS-D患者中，這種下降更加明顯。關聯性分析提示，FAE水平與腹痛評分、腹瀉嚴重程度呈顯著負相關。與此同時，在獨立的糖尿病和胰島素抵抗人群隊列中，研究人員同樣觀察到了FAE水平下降現象，并且與血糖和血脂指標密切相關。這一結果提示，FAE可能是連接IBS-D與代謝異常的重要分子紐帶。

FAE能夠顯著緩解IBS樣癥狀

發現這一臨床現象后，研究團隊進一步在兩種經典IBS-D小鼠模型中驗證FAE的功能。研究發現，補充代表性FAE分子OEA后，小鼠腹瀉癥狀明顯改善，同時內臟高敏感顯著緩解。值得關注的是，這種改善效果不僅出現在化學誘導模型中，在應激誘導的IBS模型中同樣得到驗證，提示FAE具有廣泛的治療潛力。更進一步，在高脂飲食誘導的IBS-D合并代謝異常模型中，OEA不僅改善胃腸癥狀，同時顯著提高葡萄糖耐受能力和胰島素敏感性，并改善血脂代謝能力。多模型實驗證實FAE兼具改善胃腸功能與代謝穩態的雙重作用。

揭示PPARα-SERT調控新機制

那么，FAE究竟如何發揮作用？單細胞轉錄組分析結果顯示，OEA處理后最顯著改變的信號通路之一是PPAR信號通路以及色氨酸代謝通路。進一步研究發現，FAE能夠顯著降低腸道和外周循環中的血清素水平，而血清素是調控胃腸運動和內臟感覺的重要神經遞質。此前該團隊的研究已證明，IBS-D患者普遍存在外周血清素水平升高現象，如何降低異常升高的血清素一直是該領域關注的重要問題。

值得注意的是，本研究發現FAE并非抑制血清素合成，而是通過促進其再攝取發揮作用。機制研究表明，FAE作為PPARα的天然激動劑，可顯著提高血清素轉運蛋白SERT的表達水平，增強外周血清素再攝取能力，降低腸道局部血清素生物利用度，最終緩解腹瀉和內臟高敏感。PPARα拮抗劑或臨床常用SSRI藥物可阻斷FAE的保護作用。

天然菌株與工程菌均可實現體內治療

既然FAE是腸道菌群代謝物，那么是否能夠直接利用菌群治療疾病？為回答這一問題，研究團隊開展了糞菌移植實驗和天然FAE產生菌-Eubacterium rectale定植實驗，結果顯示菌群調節能夠升高小鼠體內FAE水平，降低外周血清素濃度，進而改善IBS胃腸道癥狀。研究人員進一步將FAE合成關鍵基因簇導入大腸桿菌（Escherichia coli，E. coli）并成功在體內體外分泌產生FAE，同時有效改善IBS-D模型小鼠的腹瀉和內臟高敏感癥狀。FAE與腸道菌群關系的構建表明，利用FAE產生菌進行精準微生態干預有望成為未來治療IBS-D的新方向。

綜上，該研究首次揭示了腸道菌群產生脂肪酸乙醇酰胺在IBS-D合并胰島素抵抗中的關鍵保護作用。研究不僅發現FAE是連接胃腸癥狀與代謝異常的重要微生物代謝物，還系統闡明了其通過PPARα-SERT軸調控外周血清素穩態的分子機制，并進一步證明天然菌株和工程菌均可作為體內FAE遞送平臺發揮治療作用。這一發現深化了人們對“腸道菌群-代謝物-宿主信號通路”互作網絡的理解，也為IBS-D及相關代謝疾病提供了兼顧癥狀改善與代謝獲益的全新治療策略。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00213-1

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