罕見病，又稱“孤兒病”，是一組嚴重危害人類健康的疾病。其特點是多數病因不明、治療極為困難，且往往具有較高的致殘率和致死率。由于其病情的復雜性和嚴重性，罕見病已成為重要的醫學研究前沿重點。發育性癲癇性腦病是重要的罕見病之一，為一組具有臨床和遺傳異質性的癲癇綜合征，以難治性癲癇發作、嚴重腦電圖異常以及神經發育遲緩或倒退為特征，對患者造成嚴重的認知、運動及生活質量損害，同時給社會帶來沉重的醫療與經濟負擔。其中，Lennox-Gastaut綜合征（LGS）為典型代表，以兒童起病的多種癲癇發作類型為特征，包括強直發作和/或腦電圖上持續的陣發性快活動/多棘波。當前普遍認為LGS的主要病因是基因變異。但由于LGS主要為散發病例，其致病基因的研究一直沒有突破，目前僅發現少數幾個基因可能與LGS有關。

近日，廣州醫科大學神經致病基因與離子通道病教育部重點實驗室在罕見病領域取得重要突破，發現兒童癲癇性腦病的新致病基因，及確定了相應的基因致病譜。相關研究成果發表于遺傳學權威期刊《Genes & Diseases》。該研究由廣東省精準醫學應用學會癲癇分會顧問、廣州醫科大學附屬第二醫院廖衛平教授發起和領導，聯合全國21家癲癇中心，建立了目前最大的“家系三人組”LGS隊列，共納入241例樣本。通過三人組全外顯子組測序和分析，發現了3個LGS新致病基因（SBF1, CELSR2和 TENM1 ）、6個潛在致病基因，以及41個候選基因（圖1）。該研究進一步確定了LGS的致病基因譜，其中經典的致病基因占22%，新發現的致病基因占34%，其余可能與2個以上的致病基因有關，為臨床診斷和治療提供了重要依據。同時，該研究還發現患者對藥物的治療反應與基因變異的亞分子效應有關，為個體化治療和預后改善指明了方向。

圖1 通過個體化分析方法靶向和定義新的致病基因

該研究主要由廣州醫科大學附屬第二醫院為主完成，第一作者是廣東省精準醫學應用學會癲癇分會常務委員石奕武教授，通訊作者是廖衛平教授。參與單位包括吉林大學第一醫院、佛山市婦幼保健院、廣東三九腦科醫院、深圳市兒童醫院、河南省人民醫院、廣州市第一人民醫院、湖南省兒童醫院、新疆維吾爾自治區兒童醫院、徐州市中心醫院、鄭州大學第一附屬醫院、暨南大學、華大基因等。該研究的合作研究者有：張建國、劉漢奎、劉志剛、呂玉丹、高麗、陳靜、黃紹平、路新國、于靜、張潔、王秀霞、高曲文、蔣莉、陳燕惠、齊暉、曾遠金、楊小雪、閆宏鈞、李承燕、曾濤、民福利、秦兵、徐海清、徐琳、禚志紅、郭慶輝、何素麗、張洪偉、管李萍、任曉帆、鄒東方、曲宜波、楊新平等。

罕見病研究承載著患者群體與醫學界的深切期待，但其疾病種類繁多、機制復雜。經典的尋找致病基因方法主要以大家系為研究線索。然而，兒童癲癇性腦病嚴重損害患者生存質量，患者多無法生育后代，導致疾病難以在家族中傳遞并形成家系，因此通過家系發現兒童癲癇性腦病致病基因可行性低。廖衛平教授課題組另辟蹊徑，在基因依賴性理論的基礎上，建立了一套尋找新致病基因的方法。人的生命依賴基因的正常功能，生命對不同基因的依賴性不一樣，故不同的基因功能異常可能會導致不同的疾病。基于該理論建立了“3-I分析法”，即表型個體化（Individualization for each phenotype）、病例個體化（Individualization for each case）以及基因個體化（Individualization for each gene）。目前，國際上通用的分析方法把癲癇大隊列分為三類，通過大隊列進行統計分析尋找致病基因。廖衛平教授發起及領導的中國癲癇基因1.0項目將癲癇患者的臨床表型進行了更加細致的分類，共分為17類，形成了表型的個體化分析。進一步對每個病例的三人組（患兒及父母）測序資料進行了個體化分析，尋找父母（無癥狀）和患兒不同的且在人群中罕見的基因變異。再對每個基因進行個體化分析，評估其依賴特征是否與疾病特征相關。

自中國癲癇基因1.0項目啟動以來，利用“3-I分析法”已發現了一系列新的癲癇致病基因，在國內外引起了廣泛的重視。其中三個新致病基因USP25（OMIM：#621064）、ZFHX3（OMIM：#621500）、ATP6V0C（OMIM：#620465）已獲得國際權威遺傳學數據庫OMIM認證。本次研究將“3-I分析法”成功應用于LGS隊列，取得了重要成果，并首次完整展示了該分析方法。研究不僅豐富了LGS遺傳學致病基因譜，而且通過大樣本隊列全面驗證了“3-I分析法”的科學性和普適性，對推動醫學遺傳學研究具有重要的意義。

來源：廣醫二院

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2026.102199