上海
順鉑是一種于上世紀70年代獲批的化療藥物，其至今仍是治療卵巢癌、頭頸癌等多種癌癥的重要工具。過往研究已經揭示，順鉑進入癌細胞后，會與細胞核里的DNA結合，破壞DNA的結構，最終使癌細胞死亡。
但在治療過程中，高達80%的卵巢癌患者最終會復發(fā)，且復發(fā)后的腫瘤對順鉑不再敏感，這種耐藥性是腫瘤治療領域最棘手的難題之一。目前，即使科學家將已知的機制全考慮在內，仍然無法完全克服順鉑耐藥。這表明，順鉑可能還存在一些尚未揭曉的特有殺癌方式，而癌細胞可以進化出逃避該機制的策略。
圖片來源：123RF
近日，《細胞-報告》上發(fā)表的研究為這一難題提供了全新的解答。研究發(fā)現，順鉑除了攻擊DNA之外，還會加速微管末端關鍵結構的丟失，從而促使微管發(fā)生解體。然而，癌細胞在這種壓力下，也能通過“重編碼”其微管蛋白組成來應對藥物攻擊。其中，一種能夠促進微管組裝的蛋白TPPP3是微管系統(tǒng)重建的關鍵，而靶向這一蛋白或許能夠抑制耐藥癌細胞的活性，阻止腫瘤卷土重來。
研究中，作者首先比較了對順鉑敏感以及產生耐藥的卵巢癌細胞，結果顯示，兩者的基因表達譜存在巨大差異，尤其是與微管相關的基因發(fā)生了廣泛變化。微管是細胞骨架的重要組成部分，負責維持細胞形狀、參與細胞分裂、物質運輸等關鍵生命活動。
為了確認順鉑對微管的影響，研究人員在體外重建了微管的生長過程，并在培養(yǎng)條件中加入了適量的順鉑。結果顯示，在治療濃度下，順鉑能使微管的生長速度變快。但另一方面，微管結構“崩塌”的頻率也顯著增加了。這意味著，微管的動態(tài)平衡被破壞，它變得更加容易解體。進一步研究發(fā)現，順鉑加快了微管末端“GTP帽”的消失速度，而這個結構恰好是微管保持穩(wěn)定的關鍵。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
分析顯示，這些耐藥細胞調整了微管蛋白不同亞型的組成比例，比如某些β-微管蛋白亞型在耐藥細胞中顯著增多；另外，微管蛋白上的多種化學修飾也發(fā)生了變化，從而增強微管的穩(wěn)定性，并影響它與其他蛋白的相互作用。這些變化讓微管能夠有效地阻止順鉑的破壞。
在所有與耐藥相關的基因變化中，TPPP3的上升幅度最大。TPPP3能夠表達微管蛋白聚合促進蛋白3，并促進微管組裝。它的水平越高，耐藥細胞的微管穩(wěn)定性就越強。研究人員額外分析了1400多名接受鉑類化療的卵巢癌患者的生存數據，他們發(fā)現TPPP3表達水平高的患者，總體生存率顯著低于TPPP3表達低的患者。
這項研究表明，即使是一種被研究了幾十年的“老藥”，可能仍然存在沒有完全理解的作用機制。順鉑不僅能攻擊DNA，還能直接破壞微管的動態(tài)平衡。而癌細胞為了活下來，通過自我改造使微管系統(tǒng)變得更穩(wěn)定，從而抵抗順鉑的殺傷作用。這一發(fā)現不僅解釋了為什么一些癌細胞能逃過順鉑的打擊，也為克服耐藥提供了新思路，例如靶向TPPP3的分子或許有望幫助改善順鉑耐藥，為患者延長生命。
參考資料
[1] Sachi Horibata et al, Cisplatin resistance in an ovarian cancer model is mediated by microtubule dynamics regulator TPPP3 in synergy with tubulin code rewiring, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117414
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