撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝細胞癌（HCC）仍是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，且對現有免疫治療獲益有限。肝細胞癌的一個顯著特征是代謝重編程，尤其是有氧糖酵解，這有助于腫瘤生長并塑造免疫微環境；然而，糖酵解代謝促進免疫逃逸的分子機制仍不明確。

乳酸化（Lactylation）是一種新近發現的由乳酸衍生的蛋白質翻譯后修飾，已成為癌癥生物學中的關鍵調控機制。通過調節基因表達和蛋白質穩定性，乳酸化對炎癥、代謝和免疫信號通路具有廣泛影響。盡管已有研究表明 p300/CBP 介導的組蛋白乳酸化修飾在表觀遺傳水平上促進肝細胞癌（HCC）進展，但非組蛋白乳酸化修飾的相關酶及其功能意義仍在很大程度上未被探索。

2026 年 6 月 30 日，南京醫科大學第一附屬醫院呂凌教授、北京協和醫院趙海濤教授、南京醫科大學第一附屬醫院倪鳴教授、南京醫科大學第一附屬醫院王皓教授作為共同通訊作者（王一鳴、李番、李炯源、黃天寧、黃田為論文共同第一作者），在CellMetabolism期刊發表了題為：AARS1 promotes tumor progression and immune evasion via ATF6 lactylation-mediated tryptophan metabolism in hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究表明，AARS1通過乳酸化修飾ATF6介導的色氨酸代謝，促進肝細胞癌的腫瘤進展和免疫逃逸，通過 β-丙氨酸抑制 AARS1，可增強 PD-1/PD-L1 阻斷的療效，為肝細胞癌的臨床免疫治療提供了新思路。

丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）傳統上因其通過裝載 tRNAAla 參與蛋白質翻譯的典型功能而被研究，但最近被發現還具有蛋白乳酸化轉移酶的功能。盡管已有這一進展，AARS1 在肝細胞癌（HCC）中的作用仍不明確。通過整合轉錄組分析與糖酵解相關篩選，研究團隊發現 AARS1 是連接肝細胞癌中代謝重編程與免疫調節的關鍵調控因子。雖然已有報道指出 AARS1 可通過 YAP 信號通路促進胃癌進展，但其在肝細胞癌中的乳酸化底物及其在代謝調控和免疫重塑中的作用仍有待闡明。

糖酵解和蛋白質乳酸化修飾均能促進肝細胞癌（HCC）的發展，但兩者之間的機制相互作用仍不清楚。

通過基于糖酵解活性的單細胞與空間轉錄組學整合分析，研究團隊鑒定出丙氨酸-tRNA合成酶1（AARS1）是肝細胞癌（HCC）中關鍵的代謝-免疫調控因子。

在臨床上，AARS1 在腫瘤中表達上調，與通過 18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（PET/CT）測得的糖酵解通量升高、預后不良以及免疫治療耐藥相關。在小鼠模型中，特異性敲除肝細胞中的 AARS1，可抑制腫瘤生長，并減少調節性 T 細胞（Treg）的數量。

從機制上講，AARS1 催化 ATF6 第 424 位賴氨酸位點的乳酸化修飾，拮抗該位點的泛素化，防止其降解，并導致 TDO2 的轉錄激活，進而激活色氨酸代謝，促進其代謝產物犬尿氨酸的生成，并支持調節性 T 細胞的分化和功能。犬尿氨酸-AHR 信號通路可驅動調節性 T 細胞（Treg）分泌 eNAMPT（細胞外煙酰胺磷酸核糖轉移酶，這是一種催化 NAD+生物合成的關鍵限速酶），從而增強腫瘤細胞的糖酵解和乳酸生成，進而強化一個維持 AARS1 催化 ATF6 乳酸化修飾的反饋環路。最后，研究團隊證實，β-丙氨酸通過藥理學抑制 AARS1，可使腫瘤對 PD-1/PD-L1 阻斷更敏感。

該研究的核心發現：

• AARS1 作為乳酸轉移酶發揮作用，促進肝細胞癌的進展并介導免疫逃逸；

• AARS1 通過重編程色氨酸代謝來促進調節性 T 細胞的分化和功能；

• Treg 來源的 eNAMPT 通過反饋環路維持 AARS1 介導的乳酸化；

• β-丙氨酸通過抑制 AARS1 使肝細胞癌對 PD-1/PD-L1 阻斷更敏感。

2024 年 4 月，蘇州大學生物醫學研究院周芳芳教授團隊在Cell期刊發表了題為：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究論文。

該研究發現，AARS1是一種乳酸感知蛋白和乳酸轉移酶，在腫瘤細胞中介導全局賴氨酸乳酸化修飾，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于腫瘤的發生。這一發現表明，AARS1 通過將腫瘤細胞代謝與蛋白質組改變相結合而參與腫瘤發生。

2024 年 9 月，浙江大學張龍團隊在Nature期刊發表了題為：AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases 的研究論文。

該研究發現，AARS1和AARS2能夠感知乳酸積累，并作為乳酸轉移酶，通過乳酸化修飾 cGAS，抑制其免疫監視能力，從而闡明了乳酸堆積導致疾病重癥的機制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00229-9